Registro:
Documento: | Tesis de Grado |
Disciplina: | biologia |
Título: | Efecto del antiprogestágeno mifepristona sobre la barrera hematoencefálica en el tratamiento quimioterápico de metástasis cerebrales de cáncer de mama |
Autor: | Rubin, Ayelen |
Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
Filiación: | Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME). Laboratorio de Carcinogénesis Hormonal
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Publicación en la web: | 2018-12-27 |
Fecha de defensa: | 2017-08-14 |
Fecha en portada: | 2017-08 |
Grado Obtenido: | Grado |
Título Obtenido: | Licenciado en Ciencias Biológicas |
Director: | Rojas, Paola A. |
Idioma: | Español |
Tema: | biología/endocrinología biología/biomedicina
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Formato: | PDF |
Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001615_Rubin |
PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/seminario/seminario_nBIO001615_Rubin.pdf |
Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/seminario/document/seminario_nBIO001615_Rubin |
Ubicación: | Dep.BIO 001615 |
Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Rubin, Ayelen. (2017). Efecto del antiprogestágeno mifepristona sobre la barrera hematoencefálica en el tratamiento quimioterápico de metástasis cerebrales de cáncer de mama. (Tesis de Grado. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001615_Rubin |
Resumen:
El tratamiento de las metástasis cerebrales es limitado debido a la baja capacidad de las drogas, como la doxorrubicina, de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) a causa de la P-glicoproteína (P-gp) expresada en la membrana de las células endoteliales. La P-gp es una proteína de resistencia a multidrogas que bombea sustancias al lumen de los capilares. La mifepristona (MFP) es un antiprogestágeno que podría ser utilizado para el tratamiento de cáncer de mama con alta expresión de isoforma A del receptor de progesterona (PR). Se ha sugerido que en altas concentraciones podría inhibir a la P-gp por mecanismos hormono independientes. El objetivo de este trabajo fue investigar si la MFP, a través de la inhibición de la P-gp, podría permitir un mayor pasaje de doxorrubicina liposomal pegilada (doxo) al cerebro, mejorando el efecto terapéutico sobre metástasis cerebrales. Se seleccionaron modelos experimentales de cáncer de mama que no expresaran PR: 1- la línea celular humana de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231-BRM2 (MDA-Br), que expresa Green Fluorescent Protein (GFP) y Luciferasa, y ha sido seleccionada in vivo para aumentar sus probabilidades de metastatizar al cerebro; 2- un carcinoma mamario murino (C4-2-HI) cuyo crecimiento no se inhibe con el tratamiento con MFP. En primer lugar se buscaron las mejores condiciones para poder estudiar los efectos de las drogas sobre el crecimiento tumoral intracerebral. En un modelo murino, se evaluó la generación de metástasis experimentales por inyección intracardíaca (ic.) de células MDA-Br y de metástasis espontáneas por inyección subcutánea (sc.) de las mismas. Asimismo se evaluó un modelo de crecimiento tumoral en cerebro por inyección intracraneal (icrl.) de células MDA-Br o C4-2-HI. En los dos primeros modelos se realizó un seguimiento de la progresión tumoral por bioluminiscencia. Los ratones presentaron metástasis en pulmón, hígado, riñón y bazo además de las metástasis cerebrales. En ambos modelos las metástasis cerebrales fueron pequeñas y dispersas. Debido a este motivo, no resultaron los más adecuados para estudiar el efecto de un tratamiento combinado sobre metástasis cerebrales, sin embargo, pueden utilizarse para confirmar los resultados obtenidos con el modelo icrl. En este modelo evaluamos el crecimiento tumoral, luego de la inyección de las células MDA-Br, por luminiscencia y citometría de flujo. Aunque una desventaja del modelo es que no es una metástasis per se, nos permitió obtener tumores cerebrales localizados y en animales en buen estado de salud general. De esta manera, luego de la cicatrización del tejido post inyección y de comprobar el crecimiento tumoral, tratamos los ratones con MFP (sc. con pellets de 6 mg), doxo (iv., 4,5 mg/kg una vez a la semana) o el tratamiento combinado. El ensayo de citometría de flujo mostró diferencias significativas (p<0,01) en el número de células tumorales entre el grupo no tratado y el tratamiento combinado (MFP+doxo) sin mostrar diferencias cuando las drogas fueron administradas en forma individual. Los mismos resultados se obtuvieron por luminometría (p<0,01). En el caso del crecimiento del tumor C4-2-HI en cerebro, luego de los tratamientos, se realizaron cortes de todo el cerebro y se cuantificó el volumen tumoral. Los resultados obtenidos siguieron el mismo patrón observado en el modelo MDA-Br (p<0,05). Finalmente se evaluó si la P-gp se encuentra involucrada en los fenómenos observados, estudiando en cultivos in vitro el efecto de la MFP sobre la acumulación intracelular de la doxo en células HepG2 que expresan P-gp. Observamos por fluorometría un aumento significativo (p˂0,001) en la cantidad de doxo intracelular en las células con el tratamiento combinado con respecto al tratamiento con doxo sola. En forma preliminar, utilizando las células HUVEC que comparten características con la BHE, obtuvimos resultados similares. Nos resta repetir este ensayo con la línea celular de barrera hematoencefálica hCMEC/D3. Nuestros resultados sugieren que la MFP, además de su efecto terapéutico en carcinomas mamarios con alta expresión de isoforma A del PR, podría utilizarse para el tratamiento de metástasis cerebrales de tumores que no expresen receptores hormonales, aumentando la disponibilidad intracerebral del quimioterápico.
Citación:
---------- APA ----------
Rubin, Ayelen. (2017). Efecto del antiprogestágeno mifepristona sobre la barrera hematoencefálica en el tratamiento quimioterápico de metástasis cerebrales de cáncer de mama. (Tesis de Grado. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001615_Rubin
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Rubin, Ayelen. "Efecto del antiprogestágeno mifepristona sobre la barrera hematoencefálica en el tratamiento quimioterápico de metástasis cerebrales de cáncer de mama". Tesis de Grado, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2017.https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001615_Rubin
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