Carcinogénesis mamaria murina por metilnitrosourea (MNU) y acetato de medroxiprogesterona (MPA)

Pazos, Patricia Adriana

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Carcinogénesis mamaria murina por metilnitrosourea (MNU) y acetato de medroxiprogesterona (MPA)
Título alternativo:	Murine mammary carcinogenesis by methylnitrosourea (MNU) and medroxyprogesterone acetate (MPA)
Autor:	Pazos, Patricia Adriana
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires (ANM). Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex" (IIHEMA). División Medicina Experimental
Publicación en la Web:	2017-03-01
Fecha de defensa:	1996
Fecha en portada:	1996
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor en Ciencias Biológicas
Director:	Lanari, Claudia L. M.; Molinolo, Alfredo A.
Idioma:	Español
Palabras clave:	RATÓN; GLÁNDULA MAMARIA; CARCINOGÉNESIS MAMARIA; CARCINOGÉNESIS HORMONAL Y QUIMICA; MNU; MPAMICE; MAMMARY GLAND; MAMMARY CARCINOGENESIS; HORMONAL AND CHEMICAL CARCINOGENESIS; MNU; MPA
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2822_Pazos
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n2822_Pazos.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n2822_Pazos
Ubicación:	Dep.BIO 002822
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Pazos, Patricia Adriana. (1996). Carcinogénesis mamaria murina por metilnitrosourea (MNU) y acetato de medroxiprogesterona (MPA). (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2822_Pazos

Resumen:

En este trabajo de tesis presentamos un modelo experimental de carcinogénesis mamariapor MNU y MPA en el ratón BALB/c. En nuestro laboratorio ya se había desarrollado un modelode inducción de adenocarcinomas mamarios por MPA, en el cual los tumores, que aparecen conuna latencia mayor al año, son en su mayoria ductales, hormono-dependientes y expresan en sumayoría altos niveles de RE y RP. En este trabajo hemos desarrollado la caracterización de lostumores inducidos por MNU + MPA en cuanto a su morfología y hormono-dependencia. Ademáscaracterizamos el rol de MPA como promotor tumoral y los efectosde la ovariectomía y de lasialoadenectomía en la inducción de tumores. Hemos desarrollado las condiciones de dosis necesarias como para poder estudiar alcarcinógeno MNU como un agente exclusivamente iniciador en el proceso de carcinogénesismamaria y pudimos definir la acción de promotor tumoral del progestágeno MPA. A partir de los experimentos aquí presentados, definimos también una acción especificadel MPA que es previa a la iniciación, favoreciendo ya sea por modificación o por incrementoen el número celular, la transformación neoplásica. A este efecto lo denominamos "permisividad". Las experiencias realizadas en los animales ovariectomizados, demostraron la importanciade las hormonas ováricas. La ovx generó un patrón de atrofia mamaria evidenciable por la técnicade montaje total de las mamas y en este caso, la acción de MNU fue casi nula, lo que sugiereque éste ejerce su acción sobre una celula o grupo de células presente en una glándula sometidaa estímulos hormonales. El MPA pudo suplir la ausencia de los ovarios debido quizá a su acciónprogestacional, elevando los valores de incidencia tumoral a niveles del control positivo. Se obtuvieron resultados interesantes en el análisis del rol de las glándulas salivares enanimales pretratados con MPA y MNU en la inducción tumoral. Registramos una significativadisminución en los valores de incidencia tumoral en aquellos animales tratados con MPA ysialo, frente a los controles intactos. Considerando que el MPA provoca un aumento de EGFsérico proveniente de las glándulas salivares y basándonos en datos previos de este efecto en elmodelo de carcinogénesis mamaria por MPA, confirmamos también que el EGF también juegaun importante rol en el modelo de cocarcinogénesis MNU+MPA, probablemente afectando la fasede promoción. Los tumores de mama surgidos en estos experimentos fueron clasificados comoadenocarcinomas con distintos grados de metaplasia pavimentosa. Las diferencias histológicastan marcadas entre los tumores inducidos por MNU y MPA y la mayoría de los tumoresinducidos exclusivamente por MPA nos indujeron a definir estos fenómenos como tiposdiferentes de carcinogénesis. La metaplasia pavimentosa fue un atributo exclusivo del MNU,siendo más evidente en los grupos expuestos a un mayor número de dosis de MNU. También fueevidente el la mayor incidencia de fenómenos metaplásicos en animales inoculados con MNUa los dos meses de MPA que a la semana. Todo lo analizado más datos previos nos inducen apensar que existe una fuerte correlación entre la histología y el agente iniciador (en nuestromodelo MNU). Estudios de montajes de glándulas mamarias revelaron que la metaplasiapavirnentosa precede al desarrollo de la lesión invasora. Los estudios de parámetros biológicos confirman los resultados anteriores demostrandouna diferencia muy notable entre ambos modelos experimentales. Como ya se mencionóanteriormente, si bien la mayoría de los inducidos por MPA son hormono-dependientes, todoslos inducidos en estos experimentos salvo alguna excepción fueron tumores autónomos. Nuevamente estos resultados nos llevaron a teorizar sobre posibles mecanismos de acciónde las hormonas y el carcinógeno en los distintos grupos experimentales discutiendo laprobabilidad de que ambos compuestos actúen sobre poblaciones celulares diferentes o siactuarían sobre la misma población de células madre induciendo diferentes cambios genéticos quelas llevan a diferenciar en forma diferencial. Por otra parte comprobamos que en este modelo de inducción tumoral, el MPA actúacomo un verdadero promotor tumoral, eliminando la posibilidad que esta hormona favorezca laaparición de las neoplasias mamarias, por un mecanismo inmunosupresor hipotético, ya que elestado inmunológico de los animales tratados con ambas sustancias estaba en valores normalese inclusive superiores a los normales. Curiosamente hemos demostrado que el MPA produce unamuy fuerte inmunoestimulación, confirmando a su vez que este efecto es netamente hormonaly no un mero efecto adyuvante inespecífico ya que fue revertido por un antiprogestágeno. Por último hemos demostrado también por primera vez que el MPA y el MNU actúancomo co-carcinógenos en el útero. Si bien el MPA y el MNU ambos inducen HGQ, losdeciduomas sólo fueron inducidos en animales tratados con MPA en presencia o ausencia de MNU, pero en distintos protocolos en los cuales los animales han sido tratados por un tiempocon MPA se han observado algunos carcinomas de endometrio e hiperplasias epiteliales severas,no detectadas cuando los animales tuvieron un inóculo de MNU muy cercano al de MPA. También hemos demostrado que MNU induce un alto porcentaje de leucemias cuya incidenciafue mucho menor en los grupos pretratados con MPA. En resumen, este modelo experimental si bien es interesante para dilucidar las funcionesdel MPA en el proceso de carcinogénesis no resulta un buen modelo de cáncer de mama humanoya que las características biológicas y morfológicas de los tumores son bastante diferentes a lamayoría de lo tumores humanos.

Abstract:

In this thesis we have put forward an experimental model of mammarycarcinogenesis induced by MNU and MPA in BALB/c mice. In our laboratory a model ofinduction of mammary adenocarcinomas by MPA had been previously developed; tumorsappeared with a latency of one year, being mostly ductal, hormone dependent andexpressing in most cases high levels of ER and PR. In this proyect we have characterizedthe tumors induced by MNU+ MPA regarding morphology and hormone dependence. Wehave also characterized the role of MPAas a tumor promotor and the effects of ovariectomyand sialoadectomy on tumor induction. Experiments were designed to evaluate the possiblerole of MPA as a modulator of mammary carcinogenesis by MNU. This was done bypretreating the animals with MPA. Doses necessary to study MNU as an agent involved exclusively in the initiation ofthe carcinogenic process were found, and we were able define the action of MPA as atumor promotor. The experiments presented herein enable us to define a specific action of MPA,which is previous to initiation, favouring neoplasic transformation, either by modifying orincreasing the number of cells. We have called this a "permisive" effect. The importance of ovarian hormones was proved in the experiments carried out inovariectomized animals. Ovariectomy generated a pattern of mammary atrophy which wasclearly seen in whole mounts. In this case the action of MNU was almost null sugesting thatit is able to carry out its effects only on a cell or group of cells which have been underhormonal stimulus. MPA was capable of substituting the ovaries probably due to itsprogestational action, increasing tumor incidence to positive control values.interesting results were found in tumor induction when analizing the role of thesalivary glands in animals pretreated with MPA and MNU. A significant decrease in tumorincidence was found, compared to intact controls, in sialoadectomized animals treated with MPA. Taking into account the fact that MPA increases the levels of seric EGF generatedby the salivary glands, and considering previous results obtained in the model of mammarycarcinogenesis by MPA, we confirm that EGF plays an important role in the model of co-carcinogenesisof MNU + MPA, probably affecting the promotion phase. The mammary tumors induced in these experiments were classified asadenocarcinomas with various degrees of squamous metaplasia. The definite histologicdifferences found between tumors induced by MNU + MPA and those induced exclusivelyby MPA have made us consider these processes as two different types of carcinogenesis. The squamous metaplasia was an exclusive atribute of MNU, being more evident in thosegroups exposed to a greater number of MNU doses. An increase in the incidence of theselesions was also found in animals inoculated with MNU two months after treatment with MPA compared to those pretreated a week before. All this, together with previous resultsmakes us think that there is a strong correlation between histology and the initiating agent (in our case we refer to MNU). Whole mount studies of mammary glands revealed that thissquamous metaplasia precedes the development of the invasive lesion. The study of biological parametres confirm our results showing a remarkabledifference between both experimental models. As we have previously mentioned, althoughmost tumors induced by MPA were hormone dependent, all those induced in theseexperiments, except for a couple of exceptions, were autonomous. Once again our results have taken us to hypothesize over the possible mechanismsof action of the hormones and the carcinogen on the different experimental groups, arguingover the possibility that both compounds are acting on different cellular populations or, onthe contrary, on a unique stem population but inducing genetic changes that lead to diverseroutes of differentiation. On the other hand, we have demonstrated in this model of tumor induction, that MPAacts as a real tumor promotor, eliminating the possibility that it could be acting through ahypothetic immunosuppressing mechanism that would favour the development of mammarytumors. The immunological state of animals treated with both compounds together wereequal, or even higher than those observed in normal controls. Curiously we have provedthat MPA produces a strong immunostimulation, confirming as well that this effect isexclusively due to its action as a hormone and not to an inespecific adjuvant effect,because it was reverted by an antiprogestagen. Finally we have also demonstrated, for the first time, that MPA and MNU act as co-carcinogensin the uterus. Although both MPA and MNU induce HGQ, deciduomas wereonly induced in animals treated with MPA in the presence or absence of MNU. However invarious protocols in which animals were treated with MPA for some time, endometriumcarcinomas and severe epithelial hiperplasias were observed. This was not so when MNUwas inoculated shortly after MPA. We have also proved that MNU induces a highpercentage of leukemia; however the incidence was much lower in groups pretreated with MPA.

Citación:

---------- APA ----------

Pazos, Patricia Adriana. (1996). Carcinogénesis mamaria murina por metilnitrosourea (MNU) y acetato de medroxiprogesterona (MPA). (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2822_Pazos

---------- CHICAGO ----------

Pazos, Patricia Adriana. "Carcinogénesis mamaria murina por metilnitrosourea (MNU) y acetato de medroxiprogesterona (MPA)". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 1996.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2822_Pazos

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