Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | quimica |
| Título: | Mecanismos de la anemia de la insuficiencia renal crónica : toxicidad del Aluminio |
| Título alternativo: | Mechanisms of the anemia of chronic renal failure : aluminum toxicity |
| Autor: | Garbosa, Graciela |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Departamento de Química Biológica. Laboratorio de Análisis Biológicos
|
| Publicación en la Web: | 2017-03-01 |
| Fecha de defensa: | 1996 |
| Fecha en portada: | 1996 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor en Ciencias Químicas |
| Director: | Nesse, Alcira Beatriz |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA; ANEMIA; TOXINAS URÉMICAS; ERITROPOYESIS; INHIBICIÓN DE CFU-E; ALUMINIO; TOXICIDAD DE ALUMINIO; ACUMULACIÓN TISULAR DE ALUMINIOCHRONIC RENAL FAILURE; ANEMIA; UREMIC TOXINS; ERYTHROPOIESIS; CFU-E; ALUMINUM; ALUMINUM TOXICITY; CFU-E INHIBITION; TISSUE ALUMINUM ACCUMULATION |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2862_Garbosa |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n2862_Garbosa.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n2862_Garbosa |
| Ubicación: | Dep.002862 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Garbosa, Graciela. (1996). Mecanismos de la anemia de la insuficiencia renal crónica : toxicidad del Aluminio. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2862_Garbosa |
Resumen:
La anemia que padecen los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) terminalresulta de la convergencia de múltiples factores. Entre ellos, escasa síntesis deeritropoyetina (Epo), presencia de sustancias que deprimen la eritropoyesis y pérdida desangre durante la diálisis y por el tracto gastrointestinal. La intoxicación por aluminio (Al) de pacientes que reciben medicamentos que contienen al catión puede producir, oincluso empeorar, la anemia preexistente. El propósito del presente trabajo es explorar silas sustancias acumuladas en el plasma de pacientes con IRC inhiben la eritropoyesis yestablecer el grado de participación del Al en ese proceso de inhibición. Los resultados alcanzados señalan que los pacientes con IRC poseen un númeroadecuado de progenitores eritroides tardíos (CFU-E), células que, aisladas del entornourémico, responden normalmente a1 estímulo por Epo. En el plasma de estos pacientesexisten sustancias (PM>10 kDa) que interrumpen el desarrollo de CFU-E, pero que nomodifican el PM de las proteínas de la membrana de los glóbulos rojos. La electroforesisde estas proteínas muestra perfiles similares entre los pacientes y los individuos confunción renal normal (FRN). Algunos mecanismos de acción del Al pueden ser conocidos a través de lasexperiencias realizadas in vitro. El Al³+ es captado por las células eritroides sólo cuandoestá unido a transfenina (Tf), no desplaza al Fe³+ ya unido a Tf e inhibe el desarrollo de CFU-E si existen sitios de unión vacantes en la molécula de Tf. La inhibición ocurre enpresencia de Epo en estadios tempranos de la estimulación celular, no es anulada pormayores concentraciones de Epo o de Ca²+ y depende del compuesto de Al. El estudio de la acción del Al sobre la eritropoyesis in vivo muestra que lasobrecarga oral con 0,5 μmol Al/g peso/día durante 2 semanas, induce la inhibición deldesarrollo de CFU-E in vitro, en ratones con FRN. La sobrecarga durante 22 semanasprovoca, además, la disminución del hematocrito (Hto) y de la hemoglobina (Hb),correlación negativa entre la concentración plasmática de Epo y el Hto y disminución dela fragilidad osmótica de los eritrocitos circulantes. La administración de 1 μmol Al/gpeso/día durante 102 días a ratas con FRN provoca aumento de la concentración séricade Al y moderada inhibición del desarrollo de CFU-E. Mayores dosis de Al inducen ladisminución del Hto y la Hb, el aumento de la resistencia osmótica, el acortamiento de lavida media eritrocitaria y la acumulación ósea de Al. En ratas con IRC, se observa aumento de la concentración de Al en suero, cerebroy hueso, así como una marcada inhibición del desarrollo de CFU-E. En síntesis, el Al resulta tóxico para las células eritroides cuando la acumulaciónintracelular está favorecida. La liberación lenta desde un compartimiento profundo que loha acumulado (tejido óseo), puede derivar en una exposición endógena prolongada de lascélulas eritropoyéticas en la médula ósea y favorecer la aparición de signos de anemia. Palabras claves: insuficiencia renal crónica, anemia, toxinas urémicas, eritropoyesis,inhibición de CFU-E, aluminio, toxicidad del aluminio, acumulación tisular de aluminio.
Abstract:
The anemia of chronic renal failure (CRF) is postulated to be due to severalfactors. Among them, erythropoietin (Epo) deficiency, circulating inhibitors oferythropoiesis and blood loss during hemodialysis and through the gastrointestinal tractare the most evident. Moreover, aluminum (Al) contained in drugs has been associated toanemia in CRF patients. The aim of the present work is to determine the relationshipbetween accumulated substances in the organism and inhibition of erythropoiesis in CRFpatients, and to establish the role of Al in the pathogenesis of the anemia. The results obtained lead to conclude that the number of late erythroid progenitorcells (CFU-E) in CRF patients is appropriate and their response to Epo stimulus isnorma] when those cells are isolated from the uremic environment. Substances with MW>10 kDa partially isolated from plasma of CRF patients inhibit the CFU-E growth. The MW of membrane proteins from erythrocytes are not acutely modified by suchsubstances as the electrophoretic patterns of ghosts membrane proteins from both normaland CRF patients are similar. The results from the in vitro assays suggest that erythroid cells only take up Al+³from media when transferrin (Tf) is present. Al exerts an inhibitory action onerythropoiesis, depending upon the availability of free metal-binding sites in the protein,and does not displace iron already bound to Tf. The inhibitory action occurs in thepresence of Epo at early stages of the cellular stimulation period, is not overcome byincreasing Epo doses or calcium concentration, and depends on the Al compoundemployed. The results from the in vivo experiences in animals with normal renal fimctionindicate that CFU-E growth is inhibited after a 2-week oral exposure of mice to 0.5 μmol Al/g body weight/day. After a 22-week schedule CFU-E inhibition can be observed aswell as decreased hematocrit (Ht) and hemoglobin values, negative correlation betweenplasma Epo concentration and Ht, and decreased red blood cell osmotic fragility. Ratsoverloaded with 1 μmol Al/g body weight/day during 102 days show increased serumand bone Al concentration and inhibition of CFU-E growth. Higher Al doses induce notonly those alterations but also signs of anemia, as well as the increase of the osmoticresistance and shortening the red cell survival. The experiences in the rats with CRF demonstrate a pronounced CFU-E inhibitionwith no aggravation of anemia. In addition, Al is accumulated in serum, bone and brain. In summary, Al induces anemia by a complex mechanism and becomes a toxicelement to erythroid cells when intracellular accumulation is favoured. A gradual releasefrom a deep compartment, like bone tissue, that has accumulated A1over a long periodmay result in a protracted endogenous exposure of erythroid cells in the bone mar-row.
Citación:
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Garbosa, Graciela. (1996). Mecanismos de la anemia de la insuficiencia renal crónica : toxicidad del Aluminio. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2862_Garbosa
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Garbosa, Graciela. "Mecanismos de la anemia de la insuficiencia renal crónica : toxicidad del Aluminio". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 1996.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2862_Garbosa
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