Relevancia de la variabilidad genética del HIV-1 y del hospedador en el SIDA pediátrico : sistema Vif-APOBEC3

De Maio, Federico Andrés

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Relevancia de la variabilidad genética del HIV-1 y del hospedador en el SIDA pediátrico : sistema Vif-APOBEC3
Título alternativo:	Relevance of HIV-1 and host genetic variability to pediatric AIDS: Vif-APOBEC3 system
Autor:	De Maio, Federico Andrés
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Hospital de Pediatría ÔÇ£Prof. Dr. Juan P. GarrahanÔÇØ. Laboratorio de Biología Celular y Retrovirus
Publicación en la Web:	2012-05-10
Fecha de defensa:	2011
Fecha en portada:	2011
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Director:	Sen, Luisa
Director Asistente:	Mangano, Andrea
Consejero:	Alché, Laura
Jurado:	Damonte, Elsa Beatriz; Quarleri, Jorge Fabián; Avila de Efrón, María Mercedes
Idioma:	Español
Palabras clave:	HIV-1; VIF; APOBEC3G; CUL5; SIDA PEDIATRICOHIV-1; VIF; APOBEC3G; CUL5; PEDIATRIC AIDS
Tema:	biología/virología biología/biomedicina biología/biología molecular y celular
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5015_DeMaio
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5015_DeMaio.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5015_DeMaio
Ubicación:	Dep.QUI 005015
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. De Maio, Federico Andrés. (2011). Relevancia de la variabilidad genética del HIV-1 y del hospedador en el SIDA pediátrico : sistema Vif-APOBEC3. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5015_DeMaio

Resumen:

Las proteínas APOBEC3 son citidina deaminasas que pueden determinar cambios G→A en la secuencia codificante de HIV-1, propiedad que les confiere una capacidad antiviral. Esta actividad puede ser contrarrestada por el virus al expresar la proteína Vif, la cual recluta un complejo ubiquitina ligasa basado en Culina5 que desestabiliza a las moléculas APOBEC3. La variabilidad genética tanto del virus como del hospedador puede afectar la eficiencia con la que se desarrollan estos procesos. Una elevada edición G→A puede resultar en la restricción de HIV-1 (fenómeno de mutagénesis letal denominado hipermutación), aunque cambios en niveles subletales podrían favorecer a la diversificación viral. El objetivo del presente trabajo fue estudiar la variabilidad del sistema Vif-APOBEC3 en niños perinatalmente infectados por HIV-1, determinando su relevancia para el desarrollo de SIDA infantil. Los polimorfismos APOBEC3G H186R, APOBEC3G C40693T y CUL5 SNP6 no parecieron modificar el curso clínicos de la infección. En cambio, mutaciones en Vif (inserción de un aminoácido en posición 61 y las sustituciones V13I, V55T, A62D/N/S, L81M y Q136P) sí se relacionaron con diferencias en los tiempos de progresión a SIDA. Se hallaron además evidencias de que ciertos alelos de APOBEC3G/CUL5 seleccionarían variantes particulares de Vif. Se determinó una baja frecuencia de casos con una población proviral constituida mayoritariamente por formas de HIV-1 hipermutadas. El grado de edición en niveles subletales exhibió diferencias entre variantes de CUL5 y Vif. En conclusión, la variabilidad del sistema Vif-APOBEC3 afectaría los tiempos de desarrollo de SIDA pediátrico y también los niveles de edición sufridos por HIV-1.

Abstract:

The APOBEC3 proteins are cytidine deaminases able to determine G→A changes in the HIV-1 coding sequence, a property that confers them antiviral capacity. This activity can be counteracted by the virus through the expression of the Vif protein, which recruits a Cullin5- based ubiquitin ligase complex that destabilizes APOBEC3 molecules. The genetic variability of both virus and host may affect the efficiency of these processes. A high G→A editing can result in the restriction of HIV-1 (phenomenon of lethal mutagenesis called hypermutation), although changes at sublethal levels could favor viral diversification. The aim of the present work was to study the variability of the Vif-APOBEC3 system in perinatally HIV-1 infected children and to asses its relevance to the pediatric AIDS development. The APOBEC3G H186R, APOBEC3G C40693T and CUL5 SNP6 polymorphisms did not seem to modify the clinical course of infection. In contrast, Vif mutations (a one-amino-acid insertion at position 61 and substitutions V13I, V55T, A62D/N/S, L81M and Q136P) were related to different times of progression to AIDS. Evidences suggesting that certain APOBEC3G/CUL5 alleles could select for particular Vif variants were also found. Cases showing a proviral population mainly composed by hypermutants were observed in a low frequency. The grade of editing at sublethal levels exhibited differences linked to CUL5 and Vif variants. In conclusion, the variability of the Vif-APOBEC3 system could affect the time of progression to pediatric AIDS and also the level of editing carried by HIV-1.

Citación:

---------- APA ----------

De Maio, Federico Andrés. (2011). Relevancia de la variabilidad genética del HIV-1 y del hospedador en el SIDA pediátrico : sistema Vif-APOBEC3. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5015_DeMaio

---------- CHICAGO ----------

De Maio, Federico Andrés. "Relevancia de la variabilidad genética del HIV-1 y del hospedador en el SIDA pediátrico : sistema Vif-APOBEC3". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2011.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5015_DeMaio

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