Tesis > Documento


Ver el documento (formato PDF)   Giacopello, Sergio.  "Síntesis de isoxazoles e isotiazoles esteroidales"  (1995)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
URL:
     
Resumen:
El objetivo del presente trabajo de tesis fue la síntesis de 17β-hidroxi isotiazoles esteroidales. Se comenzó con la sintesis de compuestos estructuralmente similares como los isoxazol esteroides. Los resultados obtenidos en esta etapa se utilizaron como base al llevar a cabo la sintesis de isotiazoles. En el capítulo 1 se describe la síntesis de isoxazoles esteroidales. Utilizando 5-colesten-3β-ol (colesterol)(54) como material de partida, se optimizaron las distintas etapas requeridas para la construcción del heteroanillo. Como resultado, se logró sintetizar colesta-2,4-dien isoxazol (51). En la etapa de formación del enlace C2-C2' se lograron mejoras importantes, tiempo de reacción y rendimiento, con respecto a los metodos descriptos anteriormente para la preparación de este tipo de compuestos. La misma estrategia sintética se aplicó, a partir de 5α-colestanol (62), para la preparación del 5α-colestan isoxazol (41). Este compuesto habia sido utilizado como intermediario sintético por otros autores pero el mismo no se habia aislado ni caracterizado. La ausencia de dobles enlaces en el colestanol de partida evitó la necesidad de emplear condiciones especiales durante la oxidación del grupo hidroxilo en C3. Finalmente, se llevó a cabo la síntesis del l7α-etilandrosta-2,4-dien isoxazol-17β- ol (65). En este caso debía construirse el heterociclo fusionado al anillo A del esteroide y además introducir una cadena lateral en C17. Para la construcción del heteroanillo se requería un sistema de tipo Δ4-3-ceto y un grupo carbonilo en C17 que permitiera la introducción de la cadena lateral correspondiente. Se analizó la posibilidad de emplear distintos sustratos y finalmente se decidió la utilización de 5-androsten-3β-ol-l7-ona (69) como material de partida. Para la introducción de la cadena lateral se utilizó una reacción de Grignard obteniéndose el producto deseado con rendimiento pobre debido a la formación del l7β-hidroxi derivado por reducción directa del grupo carbonilo. Se decidió emplear un reactivo mas enérgico como etillitio generado "in situ" a partir de bromuro de etilo y litio metálico bajo la acción del ultrasonido. En este caso el rendimiento aumentó considerablemente y se evitó la preparación previa del reactivo organometálico. Durante la sintesis de isoxazoles esteroidales se obtuvieron como intermediarios distintos β-cetoaldehidos. Estos compuestos presentaban una estructura de tipo 1,3 dicarbonílica y por lo tanto resultó interesante el estudio del equilibrio ceto-enólico correspondiente. La posición de dicho equilibrio se estudió por RMN-¹H. Empleando mecánicas moleculares pudo comprobarse que la forma enólica predominante era la que presentaba mayor coplanaridad en el sistema de dobles enlaces conjugados. Debido a la falta de datos espectroscópicos sobre este tipo de compuestos y dado que los mismos serian útiles al encarar la síntesis de isotiazoles esteroidales, se decidió realizar un estudio que permitiera la correcta asignación de los espectros de RMN-¹H y RMN-¹³C de los distintos isoxazoles sintetizados y de los intermediarios sintéticos obtenidos. Se emplearon distintas tecnicas de RMN-1D y RMN-2D utilizando el Danazol (7) como compuesto modelo. En el capitulo 2 se analizan distintas estrategias para la construcción de un anillo isotiazolínico fusionado al anillo A del esteroide, en particular para la introducción del átomo de azufre unido a C3 y para la formación del enlace N-S. En primer lugar se estudió la posibilidad de introducir el átomo de azufre por una reacción de sustitución nucleofílica sobre un sulfonato en C3. Si bien, sobre la base de estudios preliminares esta reacción resultó factible, su aplicación a la síntesis de un isotiazol esteroide presentó una serie de inconvenientes en distintas etapas del camino sintético. Se eligió como material de partida la 5-androsten-3β-ol-17-ona (69) que permitía la introducción de un sustituyente en C17 por reacción con un reactivo organometálico adecuado. De la misma forma que en el caso de los isoxazoles esteroidales, la formación del enlace C2-C2' se realizó por reacción del enolato en posición a a un carbonilo en C3 introduciendo un grupo aldehido en C2'. Al realizar la protección selectiva del carbonilo aldehídico se produjo la deshidratación del hidroxilo terciario en C17. Se decidió estudiar la misma estrategia sintética sobre el 2-hidroximetilen esteroide 40 preparado a partir de 5α-colestanona (63). De esta manera se evitarian reacciones laterales debido a la presencia de otros grupos fucionales en la molécula. Si bien se logró efectivamente la introducción del átomo de azufre por desplazamiento de un sulfonato en C3, al realizar posteriormente la desprotección del grupo aldehídico se produjo simultaneamente la remoción del grupo tioalquilo que se habia introducido anteriormente. Sobre la base de estos resultados se introdujeron distintos cambios en la estrategia sintética. La función oxigenada en C2' se introdujo como ester metílico es decir en un estado de oxidación diferente al grupo ceto en C3 de la 5α-colestanona (63). De esta manera se evitaba la necesidad de proteger el carbonilo en C2'. La introducción del átomo de azufre se realizó por desplazamiento de un triflato vinílico en C3. En esta nueva estrategia el grupo saliente en C3 y la insaturación entre C2-C3 se introducian en forma simultanea evitándose problemas de regioquímica con respecto a la posición del doble enlace. Un inconveniente que presentó este camino sintético fue la imposibilidad de efectuar la reducción directa del éster metílico en C2' al correspondiente aldehido. Esto obligó a utilizar una secuencia de reducción al alcohol alilico primario y posterior oxidación estudiando distintas metodologías para dicha transformación (PCC, oxidación de Swern, dióxido de manganeso, dióxido de manganeso y ultrasonido). Finalmente se logró la sintesis del 5α-colestan isotiazol (148) siendo este el primer isotiazol esteroidal informado en literatura. En el capitulo 3 se describe la preparación de l7β-hidroxi isotiazoles adaptando la metodologia desarrollada a la preparación de derivados funcionalizados en distintas posiciones del esqueleto esteroidal. Se logró la síntesis del 5α-androstan isotiazol-l7β-ol (149a) y del androsta-2,4- dien isotiazol-l7β-ol (150) utilizando como sustratos 5α-androstan-l7β-ol-3-ona (151) y 4-androsten-l7β-ol-3-ona (testosterona) (152) respectivamente. Fue necesario emplear un grupo protector adecuado para el hidroxilo en C17 resistente a las distintas etapas requeridas para la construcción del heterociclo. Luego de algunos ensayos, se decidió emplear un tert-butildimetilsililéter como protector. Al introducir el éster metilico unido a C2 del esteroide, se comprobó que en el caso del compuesto 5α-saturado 156, de la misma manera que en el derivado 135 sintetizado anteriormente, predominaba la forma enólica del mismo mientras que el análogo Δ4 insaturado 158 se encontraba en su forma dicarbonílica. Estos resultados se comprobaron por espectroscopía de resonancia magnética nuclear (¹H y ¹³C). La existencia de dichos compuestos como distintas formas tautoméricas provocó marcadas diferencias en su reactividad. Según la metodología desarrollada en el capitulo 2, la introducción del triflato vinílico en C3 a partir del β-cetoéster 135 se efectuaba generando el enolato correspondiente por tratamiento con una suspensión de hidruro de sodio en diclorometano anhidro a temperatura ambiente y posterior reacción con anhídrido triflico a la misma temperatura. Al utilizar el compuesto 156, la reacción con anhídrido tríflico debió efectuarse a -40°C para evitar la remoción del grupo protector en C17. El empleo de estas condiciones de reacción sobre el β-cetoéster Δ4-insaturado 158 no produjo la formación de producto. La diferente reactividad se atribuyó a la existencia de ambos compuestos como distintas formas tautoméricas. La etapa clave resultaba la reacción con la base para formar el enolato correspondiente. Finalmente se utilizó una solución de LICA en tolueno, condiciones de reacción homogéneas, para la preparación de ambos enolatos. Por tratamiento posterior con anhídrido tríflico a -78°C se obtuvieron los triflatos vinílicos correspondientes. Luego de completar la construcción del anillo isotiazolínico, se desprotegió el grupo hidroxilo en C17 obteniéndose los l7β-hidroxiisotiazoles 149a y 150. El grupo hidroxilo en 149a se oxidó a la cetona correspondiente que por reacción con reactivos organometálicos adecuados permitió la preparación de isotiazoles con distintas cadenas laterales en C17. Se sintetizaron l7α-metil-5α-androstan isotiazol-l7β-ol (149b), l7α-etinil-5α- androstan isotiazol-l7β-ol (149c) y l7α-etil-5α-androstan isotiazol-17β-ol (149e). Dado que los distintos isotiazoles esteroidales asi como los intermediarios sintéticos obtenidos resultaron compuestos no descriptos en literatura, los mismos fueron caracterizados detalladamente por RMN-¹H y RMN-¹³C.

* A este resumen le pueden faltar caracteres especiales. Consulte la versión completa en el documento en formato PDF

Registro:
Título : Síntesis de isoxazoles e isotiazoles esteroidales    
Autor : Giacopello, Sergio
Director : Seldes, Alicia M.
Año : 1995
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Química Orgánica (DQO)
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Químicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_2728_Giacopello
Idioma : Español
Area Temática : 
URL al Documento : 
URL al Registro : 
hola chau _gs.DocumentHeader_ chau2 _documentheader_ chau3
Estadísticas:
     http://digital.bl.fcen.uba.ar
Biblioteca Central Dr. Luis Federico Leloir - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales - Universidad de Buenos Aires
Intendente Güiraldes 2160 - Ciudad Universitaria - Pabellón II - C1428EGA - Tel. (54 11) 4789-9293 int 34