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Ver el documento (formato PDF)   Pazos, Patricia Adriana.  "Carcinogénesis mamaria murina por metilnitrosourea (MNU) y acetato de medroxiprogesterona (MPA)"  (1996)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
En este trabajo de tesis presentamos un modelo experimental de carcinogénesis mamaria por MNU y MPA en el ratón BALB/c. En nuestro laboratorio ya se había desarrollado un modelo de inducción de adenocarcinomas mamarios por MPA, en el cual los tumores, que aparecen con una latencia mayor al año, son en su mayoria ductales, hormono-dependientes y expresan en su mayoría altos niveles de RE y RP. En este trabajo hemos desarrollado la caracterización de los tumores inducidos por MNU + MPA en cuanto a su morfología y hormono-dependencia. Además caracterizamos el rol de MPA como promotor tumoral y los efectosde la ovariectomía y de la sialoadenectomía en la inducción de tumores. Hemos desarrollado las condiciones de dosis necesarias como para poder estudiar al carcinógeno MNU como un agente exclusivamente iniciador en el proceso de carcinogénesis mamaria y pudimos definir la acción de promotor tumoral del progestágeno MPA. A partir de los experimentos aquí presentados, definimos también una acción especifica del MPA que es previa a la iniciación, favoreciendo ya sea por modificación o por incremento en el número celular, la transformación neoplásica. A este efecto lo denominamos "permisividad". Las experiencias realizadas en los animales ovariectomizados, demostraron la importancia de las hormonas ováricas. La ovx generó un patrón de atrofia mamaria evidenciable por la técnica de montaje total de las mamas y en este caso, la acción de MNU fue casi nula, lo que sugiere que éste ejerce su acción sobre una celula o grupo de células presente en una glándula sometida a estímulos hormonales. El MPA pudo suplir la ausencia de los ovarios debido quizá a su acción progestacional, elevando los valores de incidencia tumoral a niveles del control positivo. Se obtuvieron resultados interesantes en el análisis del rol de las glándulas salivares en animales pretratados con MPA y MNU en la inducción tumoral. Registramos una significativa disminución en los valores de incidencia tumoral en aquellos animales tratados con MPA y sialo, frente a los controles intactos. Considerando que el MPA provoca un aumento de EGF sérico proveniente de las glándulas salivares y basándonos en datos previos de este efecto en el modelo de carcinogénesis mamaria por MPA, confirmamos también que el EGF también juega un importante rol en el modelo de cocarcinogénesis MNU+MPA, probablemente afectando la fase de promoción. Los tumores de mama surgidos en estos experimentos fueron clasificados como adenocarcinomas con distintos grados de metaplasia pavimentosa. Las diferencias histológicas tan marcadas entre los tumores inducidos por MNU y MPA y la mayoría de los tumores inducidos exclusivamente por MPA nos indujeron a definir estos fenómenos como tipos diferentes de carcinogénesis. La metaplasia pavimentosa fue un atributo exclusivo del MNU, siendo más evidente en los grupos expuestos a un mayor número de dosis de MNU. También fue evidente el la mayor incidencia de fenómenos metaplásicos en animales inoculados con MNU a los dos meses de MPA que a la semana. Todo lo analizado más datos previos nos inducen a pensar que existe una fuerte correlación entre la histología y el agente iniciador (en nuestro modelo MNU). Estudios de montajes de glándulas mamarias revelaron que la metaplasia pavirnentosa precede al desarrollo de la lesión invasora. Los estudios de parámetros biológicos confirman los resultados anteriores demostrando una diferencia muy notable entre ambos modelos experimentales. Como ya se mencionó anteriormente, si bien la mayoría de los inducidos por MPA son hormono-dependientes, todos los inducidos en estos experimentos salvo alguna excepción fueron tumores autónomos. Nuevamente estos resultados nos llevaron a teorizar sobre posibles mecanismos de acción de las hormonas y el carcinógeno en los distintos grupos experimentales discutiendo la probabilidad de que ambos compuestos actúen sobre poblaciones celulares diferentes o si actuarían sobre la misma población de células madre induciendo diferentes cambios genéticos que las llevan a diferenciar en forma diferencial. Por otra parte comprobamos que en este modelo de inducción tumoral, el MPA actúa como un verdadero promotor tumoral, eliminando la posibilidad que esta hormona favorezca la aparición de las neoplasias mamarias, por un mecanismo inmunosupresor hipotético, ya que el estado inmunológico de los animales tratados con ambas sustancias estaba en valores normales e inclusive superiores a los normales. Curiosamente hemos demostrado que el MPA produce una muy fuerte inmunoestimulación, confirmando a su vez que este efecto es netamente hormonal y no un mero efecto adyuvante inespecífico ya que fue revertido por un antiprogestágeno. Por último hemos demostrado también por primera vez que el MPA y el MNU actúan como co-carcinógenos en el útero. Si bien el MPA y el MNU ambos inducen HGQ, los deciduomas sólo fueron inducidos en animales tratados con MPA en presencia o ausencia de MNU, pero en distintos protocolos en los cuales los animales han sido tratados por un tiempo con MPA se han observado algunos carcinomas de endometrio e hiperplasias epiteliales severas, no detectadas cuando los animales tuvieron un inóculo de MNU muy cercano al de MPA. También hemos demostrado que MNU induce un alto porcentaje de leucemias cuya incidencia fue mucho menor en los grupos pretratados con MPA. En resumen, este modelo experimental si bien es interesante para dilucidar las funciones del MPA en el proceso de carcinogénesis no resulta un buen modelo de cáncer de mama humano ya que las características biológicas y morfológicas de los tumores son bastante diferentes a la mayoría de lo tumores humanos.

Abstract:
In this thesis we have put forward an experimental model of mammary carcinogenesis induced by MNU and MPA in BALB/c mice. In our laboratory a model of induction of mammary adenocarcinomas by MPA had been previously developed; tumors appeared with a latency of one year, being mostly ductal, hormone dependent and expressing in most cases high levels of ER and PR. In this proyect we have characterized the tumors induced by MNU+ MPA regarding morphology and hormone dependence. We have also characterized the role of MPAas a tumor promotor and the effects of ovariectomy and sialoadectomy on tumor induction. Experiments were designed to evaluate the possible role of MPA as a modulator of mammary carcinogenesis by MNU. This was done by pretreating the animals with MPA. Doses necessary to study MNU as an agent involved exclusively in the initiation of the carcinogenic process were found, and we were able define the action of MPA as a tumor promotor. The experiments presented herein enable us to define a specific action of MPA, which is previous to initiation, favouring neoplasic transformation, either by modifying or increasing the number of cells. We have called this a "permisive" effect. The importance of ovarian hormones was proved in the experiments carried out in ovariectomized animals. Ovariectomy generated a pattern of mammary atrophy which was clearly seen in whole mounts. In this case the action of MNU was almost null sugesting that it is able to carry out its effects only on a cell or group of cells which have been under hormonal stimulus. MPA was capable of substituting the ovaries probably due to its progestational action, increasing tumor incidence to positive control values. interesting results were found in tumor induction when analizing the role of the salivary glands in animals pretreated with MPA and MNU. A significant decrease in tumor incidence was found, compared to intact controls, in sialoadectomized animals treated with MPA. Taking into account the fact that MPA increases the levels of seric EGF generated by the salivary glands, and considering previous results obtained in the model of mammary carcinogenesis by MPA, we confirm that EGF plays an important role in the model of co-carcinogenesis of MNU + MPA, probably affecting the promotion phase. The mammary tumors induced in these experiments were classified as adenocarcinomas with various degrees of squamous metaplasia. The definite histologic differences found between tumors induced by MNU + MPA and those induced exclusively by MPA have made us consider these processes as two different types of carcinogenesis. The squamous metaplasia was an exclusive atribute of MNU, being more evident in those groups exposed to a greater number of MNU doses. An increase in the incidence of these lesions was also found in animals inoculated with MNU two months after treatment with MPA compared to those pretreated a week before. All this, together with previous results makes us think that there is a strong correlation between histology and the initiating agent (in our case we refer to MNU). Whole mount studies of mammary glands revealed that this squamous metaplasia precedes the development of the invasive lesion. The study of biological parametres confirm our results showing a remarkable difference between both experimental models. As we have previously mentioned, although most tumors induced by MPA were hormone dependent, all those induced in these experiments, except for a couple of exceptions, were autonomous. Once again our results have taken us to hypothesize over the possible mechanisms of action of the hormones and the carcinogen on the different experimental groups, arguing over the possibility that both compounds are acting on different cellular populations or, on the contrary, on a unique stem population but inducing genetic changes that lead to diverse routes of differentiation. On the other hand, we have demonstrated in this model of tumor induction, that MPA acts as a real tumor promotor, eliminating the possibility that it could be acting through a hypothetic immunosuppressing mechanism that would favour the development of mammary tumors. The immunological state of animals treated with both compounds together were equal, or even higher than those observed in normal controls. Curiously we have proved that MPA produces a strong immunostimulation, confirming as well that this effect is exclusively due to its action as a hormone and not to an inespecific adjuvant effect, because it was reverted by an antiprogestagen. Finally we have also demonstrated, for the first time, that MPA and MNU act as co-carcinogens in the uterus. Although both MPA and MNU induce HGQ, deciduomas were only induced in animals treated with MPA in the presence or absence of MNU. However in various protocols in which animals were treated with MPA for some time, endometrium carcinomas and severe epithelial hiperplasias were observed. This was not so when MNU was inoculated shortly after MPA. We have also proved that MNU induces a high percentage of leukemia; however the incidence was much lower in groups pretreated with MPA.

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Registro:
Título : Carcinogénesis mamaria murina por metilnitrosourea (MNU) y acetato de medroxiprogesterona (MPA)     =    Murine mammary carcinogenesis by methylnitrosourea (MNU) and medroxyprogesterone acetate (MPA)
Autor : Pazos, Patricia Adriana
Director : Lanari, Claudia L.M.
Molinolo, Alfredo A.
Año : 1996
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Academia Nacional de Medicina. Instituto de Investigaciones Hematológicas. División Medicina Experimental
Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME)
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_2822_Pazos
Idioma : Español
Area Temática : 
Palabras claves : RATÓN; GLÁNDULA MAMARIA; CARCINOGÉNESIS MAMARIA; CARCINOGÉNESIS HORMONAL Y QUIMICA; MNU; MPA; MICE; MAMMARY GLAND; MAMMARY CARCINOGENESIS; HORMONAL AND CHEMICAL CARCINOGENESIS; MNU; MPA
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