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Ver el documento (formato PDF)   Casas, Adriana Gabriela.  "Metabolismo del hemo y neoplasias"  (1996)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
La Terapia Fotodinámica del cáncer (TFD) es un tratamiento que se basa en la acumulación selectiva de un fotosensibilizante en las células tumorales. Este, luego de ser excitado por acción de la luz roja, desencadena una serie de reacciones mediadas por radicales libres, que finalmente destruyen el tejido. El empleo del ácido 5-aminolevúlico (ALA) como precursor de la síntesis de porfirinas, ha cobrado especial interés en los últimos años tanto en la TFD usando las porfirinas como fotosensibilizantes, como en la fotodetección de tumores, empleando la propiedad de estos pigmentos de fluorescer con la luz UV. Por otra parte, se ha observado que algunos tejidos neoplásicos acumulan porfirinas, por lo cual se ha postulado que el camino biosintético de los tetrapirroles se encuentra alterado en los pacientes con neoplasias. En el presente trabajo se caracterizaron las actividades de algunas de las enzimas del camino biosintético del hemo en un adenocarcinoma mamario de ratón y en el hígado de los animales portadores de dicha neoplasia. Se estudió la biosíntesis de porfirinas in vitro a partir de ALA en tumor y otros tejidos, empleando para ello la técnica de explantes tisulares, y se encontró que la acumulación de porfirinas se hace más selectiva para el tumor cuando el precursor se administra encapsulado en liposomas o cuando se agrega cinc en el medio de incubación. Se desarrolló un modelo in vitro-in vivo para estudiar la efectividad de la acción fotodinámica de las porfirinas sintetizadas endógenamente a partir de ALA, en el cual se monitorea el crecimiento de los tumores irradiados, luego de su reimplantación en animales receptores. Se encontró que los explantes incubados 2 hs con ALA, y que por lo tanto sintetizaron 4,6 (g de porfirinas/g tej., al ser irradiados sufrieron una reducción desde un 60% de la masa tumoral, hasta la falta completa de crecimiento del tumor en el ratón receptor. Además se observó una correlación entre el nivel de porfirinas acumuladas y el daño celular. El mismo modelo fue utilizado para investigar la efectividad del daño fotodinámico inducido por ALA en combinación con los antineoplásicos 5-Fluorouracilo, Ciclofosfamida y Doxorubicina.. Se encontró un aumento en la eficacia de la TFD, cuando se emplearon Ciclofosfamida y Doxorubicina; no así cuando se usó 5-Fluorouracilo. Con nuestro modelo in vitro-in vivo se ha demostrado que ocurre una importante y hasta una completa destrucción de las células tumorales mediante la combinación de la síntesis endógena de porfirinas a partir de ALA y un tratamiento lumínico de baja potencia. Los resultados presentados en este trabajo indican que el empleo del ALA en la detección temprana de las células alignas y en la TFD es sumamente prometedor. Nuestros hallazgos plantean también la posibilidad del uso combinado de antineoplásicos con la TFD inducida por ALA.

Abstract:
Photodynamic Therapy (PDT) shows considerable promise as a treatment modality for malignant tumors. This type of therapy is based on the accumulation of a photosensitiser after its administration. Subsequent illumination with light of an appropriate wavelength provokes a photochemical reaction that results in tissue destruction. 5-aminolevulinic acid (ALA) induced photosensitisation may be a promising approach. So does the use the fluorescence under UV light of ALA induced porphyrins on the early detection of malignancies. The overproduction of porphyrins in tumors, in the absence of known porphyria, has also been observed by several authors. It has been suggested that porphyrin metabolism may be altered in cancer patients. In this work we have reported some properties of ALA-D and PBG-ase, two enzymes of the porphyrin biosynthesis pathway, in a mouse mammary adenocarcinoma and liver of tumor bearing mice. Using the tissue explant cultures technique we have studied the endogenous porphyrin biosynthesis in tumor and other organs using the ALA precursor either free or encapsulated in liposomes. It was found that the latter improved tumor selective accumulation. Porphyrin retention was further enhanced when cinc was added to the incubation media. To assess the potential antineoplasic efficacy of ALA-based Photodynamic Therapy, we have designed a new in vitro - in vivo model. Tumor explants were incubated with ALA and, after irradiation, viability was tested by monitoring the growth of implanted tumors in receptor animals. It was found that tumor explants incubated 2 hours with ALA, reaching a concentration of 4.6 (g porphyrin/g tissue, lead from 60% reduction of the tumoral mass to complete lack of tumor growth. These results showed a correlation between cellular destruction and the level of porphyrin content. The same model was used to investigate the effectiveness of ALA as photosensitizer in combination with antineoplasic drugs such as 5-Fluorouracil, Cyclophosphamide and Doxorubicin. An increase in the efficacy of the photodynamic therapy was observed when Cyclophosphamide and Doxorubicin were used, but there was no improvement when 5-Fluorouracil was used. These findings, showing an important to complete tumor cell destruction by combination of porphyrins endogenously formed from ALA and low irradiance, support our proposal on the use of ALA for early diagnosis and photodynamic treatment of malignant cells. Furthermore, ALA-based PDT in combination with chemotherapy is a promising therapy.

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Registro:
Título : Metabolismo del hemo y neoplasias     =    Haem metabolism and malignancies
Autor : Casas, Adriana Gabriela
Director : Batlle de Albertoni, Alcira María del Carmen
Director Asistente : Fukuda, Haydée
Año : 1996
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Química Biológica. Centro de Investigaciones sobre Porfirinas y Porfirias (CIPYP)
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_2842_Casas
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biología Molecular y Celular
Biología / Biomedicina
Palabras claves : TERAPIA FOTODINAMICA; PORFIRINAS; ACIDO 5-AMINOLEVULICO; ANTINEOPLASICOS; TUMORES; PHOTODYNAMIC THERAPY; 5-AMINOLEVULINIC ACID; PORPHYRINS; ANTINEOPLASICS; TUMORS
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