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Ver el documento (formato PDF)   Garbosa, Graciela.  "Mecanismos de la anemia de la insuficiencia renal crónica : toxicidad del Aluminio"  (1996)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
La anemia que padecen los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) terminal resulta de la convergencia de múltiples factores. Entre ellos, escasa síntesis de eritropoyetina (Epo), presencia de sustancias que deprimen la eritropoyesis y pérdida de sangre durante la diálisis y por el tracto gastrointestinal. La intoxicación por aluminio (Al) de pacientes que reciben medicamentos que contienen al catión puede producir, o incluso empeorar, la anemia preexistente. El propósito del presente trabajo es explorar si las sustancias acumuladas en el plasma de pacientes con IRC inhiben la eritropoyesis y establecer el grado de participación del Al en ese proceso de inhibición. Los resultados alcanzados señalan que los pacientes con IRC poseen un número adecuado de progenitores eritroides tardíos (CFU-E), células que, aisladas del entorno urémico, responden normalmente a1 estímulo por Epo. En el plasma de estos pacientes existen sustancias (PM>10 kDa) que interrumpen el desarrollo de CFU-E, pero que no modifican el PM de las proteínas de la membrana de los glóbulos rojos. La electroforesis de estas proteínas muestra perfiles similares entre los pacientes y los individuos con función renal normal (FRN). Algunos mecanismos de acción del Al pueden ser conocidos a través de las experiencias realizadas in vitro. El Al³+ es captado por las células eritroides sólo cuando está unido a transfenina (Tf), no desplaza al Fe³+ ya unido a Tf e inhibe el desarrollo de CFU-E si existen sitios de unión vacantes en la molécula de Tf. La inhibición ocurre en presencia de Epo en estadios tempranos de la estimulación celular, no es anulada por mayores concentraciones de Epo o de Ca²+ y depende del compuesto de Al. El estudio de la acción del Al sobre la eritropoyesis in vivo muestra que la sobrecarga oral con 0,5 μmol Al/g peso/día durante 2 semanas, induce la inhibición del desarrollo de CFU-E in vitro, en ratones con FRN. La sobrecarga durante 22 semanas provoca, además, la disminución del hematocrito (Hto) y de la hemoglobina (Hb), correlación negativa entre la concentración plasmática de Epo y el Hto y disminución de la fragilidad osmótica de los eritrocitos circulantes. La administración de 1 μmol Al/g peso/día durante 102 días a ratas con FRN provoca aumento de la concentración sérica de Al y moderada inhibición del desarrollo de CFU-E. Mayores dosis de Al inducen la disminución del Hto y la Hb, el aumento de la resistencia osmótica, el acortamiento de la vida media eritrocitaria y la acumulación ósea de Al. En ratas con IRC, se observa aumento de la concentración de Al en suero, cerebro y hueso, así como una marcada inhibición del desarrollo de CFU-E. En síntesis, el Al resulta tóxico para las células eritroides cuando la acumulación intracelular está favorecida. La liberación lenta desde un compartimiento profundo que lo ha acumulado (tejido óseo), puede derivar en una exposición endógena prolongada de las células eritropoyéticas en la médula ósea y favorecer la aparición de signos de anemia. Palabras claves: insuficiencia renal crónica, anemia, toxinas urémicas, eritropoyesis, inhibición de CFU-E, aluminio, toxicidad del aluminio, acumulación tisular de aluminio.

Abstract:
The anemia of chronic renal failure (CRF) is postulated to be due to several factors. Among them, erythropoietin (Epo) deficiency, circulating inhibitors of erythropoiesis and blood loss during hemodialysis and through the gastrointestinal tract are the most evident. Moreover, aluminum (Al) contained in drugs has been associated to anemia in CRF patients. The aim of the present work is to determine the relationship between accumulated substances in the organism and inhibition of erythropoiesis in CRF patients, and to establish the role of Al in the pathogenesis of the anemia. The results obtained lead to conclude that the number of late erythroid progenitor cells (CFU-E) in CRF patients is appropriate and their response to Epo stimulus is norma] when those cells are isolated from the uremic environment. Substances with MW>10 kDa partially isolated from plasma of CRF patients inhibit the CFU-E growth. The MW of membrane proteins from erythrocytes are not acutely modified by such substances as the electrophoretic patterns of ghosts membrane proteins from both normal and CRF patients are similar. The results from the in vitro assays suggest that erythroid cells only take up Al+³ from media when transferrin (Tf) is present. Al exerts an inhibitory action on erythropoiesis, depending upon the availability of free metal-binding sites in the protein, and does not displace iron already bound to Tf. The inhibitory action occurs in the presence of Epo at early stages of the cellular stimulation period, is not overcome by increasing Epo doses or calcium concentration, and depends on the Al compound employed. The results from the in vivo experiences in animals with normal renal fimction indicate that CFU-E growth is inhibited after a 2-week oral exposure of mice to 0.5 μmol Al/g body weight/day. After a 22-week schedule CFU-E inhibition can be observed as well as decreased hematocrit (Ht) and hemoglobin values, negative correlation between plasma Epo concentration and Ht, and decreased red blood cell osmotic fragility. Rats overloaded with 1 μmol Al/g body weight/day during 102 days show increased serum and bone Al concentration and inhibition of CFU-E growth. Higher Al doses induce not only those alterations but also signs of anemia, as well as the increase of the osmotic resistance and shortening the red cell survival. The experiences in the rats with CRF demonstrate a pronounced CFU-E inhibition with no aggravation of anemia. In addition, Al is accumulated in serum, bone and brain. In summary, Al induces anemia by a complex mechanism and becomes a toxic element to erythroid cells when intracellular accumulation is favoured. A gradual release from a deep compartment, like bone tissue, that has accumulated A1over a long period may result in a protracted endogenous exposure of erythroid cells in the bone mar-row.

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Registro:
Título : Mecanismos de la anemia de la insuficiencia renal crónica : toxicidad del Aluminio     =    Mechanisms of the anemia of chronic renal failure : aluminum toxicity
Autor : Garbosa, Graciela
Director : Nesse, Alcira Beatriz
Año : 1996
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Química Biológica. Laboratorio de Análisis Biológicos
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Químicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_2862_Garbosa
Idioma : Español
Area Temática : 
Palabras claves : INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA; ANEMIA; TOXINAS URÉMICAS; ERITROPOYESIS; INHIBICIÓN DE CFU-E; ALUMINIO; TOXICIDAD DE ALUMINIO; ACUMULACIÓN TISULAR DE ALUMINIO; CHRONIC RENAL FAILURE; ANEMIA; UREMIC TOXINS; ERYTHROPOIESIS; CFU-E; ALUMINUM; ALUMINUM TOXICITY; CFU-E INHIBITION; TISSUE ALUMINUM ACCUMULATION
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