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Ver el documento (formato PDF)   Vicent, Guillermo Pablo.  "Acción y mecanismo de acción glucocorticoide de algunos derivados de progesterona"  (1998)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
Esta Tesis estudia: 1) la influencia de la 11βhidroxilación así como de la introducción de un doble enlace Δ1 en la molécula de la progesterona, en las respuestas glucocorticoides (GC); 2) la relación entre conformaciones moleculares de éstas y otras 20 moléculas derivadas, con estas respuestas. Con notorias excepciones (dexametasona (DEX), RU28362 y 5β-dihidroprogesterona), las afinidades de los 22 esteroides estudiados obedecen con una muy buena linealidad a la correlación afinidad por el receptor de glucocorticoides (GR) vs afinidad por transcortina (CBG). Existe una correlación inversa, simétrica con respecto a la observada para propiedades MC, del ángulo A/BCD de la mayoría de los esteroides estudiados con su afinidad por GR (y por consiguiente, por CBG). A estos efectos los esteroides se pueden dividir en cuatro grupos: I)de alta afinidad; II)grupo conformacionalmente plano, de baja afinidad; III) los Δ1 esteroides, correlacionados en una paralela a sus esteroides madres, que significa menor afinidad por GR o CBG de la que se esperaría de acuerdo con su ángulo de torsión; IV)grupo de esteroides muy torsionados (con baja unión). El conjunto de correlaciones sugiere una torsión óptima para unión a dichas proteínas (entre -20 y -28 para el grupo I. Entre -20 y -36 para el conjunto de los grupos I y III). Contrariamente a lo observado por Duax et al para efecto antiinflamatorio, no se observa correlación de ángulo de torsión vs inducción de TAT (ni utili7ando A/BCD ni C3/D). Las propiedades de 11βhidroxiprogesterona (HOP) y Δ1-11βhidroxiprogesterona (ΔHOP): este par de esteroides posee propiedades glucocorticoides apreciables, a veces muy intensas y carece de otras. Entre las primeras se cuentan la unión a GR y/o CBG, la disociación del complejo GR-hsp90, la gran capacidad de inducción de la TAT y la inhibición de la incorporación de nucleótidos y aminoácidos a timocitos (respuestas A). Por el contrario, ninguno de los dos esteroides afecta el peso del timo, ni sensiblemente las propiedades apoptóticas habitualmente demostradas por otros GC Tampoco indujeron sensiblemente un gen reporter en una línea celular que expresa el receptor de GC. (respuestas B). Finalmente, a diferencia de las respuestas a todos los demás corticoides ensayados, incluyendo HOP, la respuesta inhibitoria a ΔHOP de la incorporación de nucleótidos y aminoácidos a timocitos no es bloqueada totalmente por el inhibidor RU486. Si consideramos las respuestas B, ni la progesterona ni sus derivados Δ1 u 11βhidroxilados las expresan. Experimentos con cultivos de timocitos o hepatocitos dependen de la presencia de suero de ternero para que los esteroides no 11βhidroxilados no expresen respuestas A. En ausencia de dicho suero no existen diferencias de estos derivados con progesterona o su Δ1 derivado: todos expresan respuestas A. Pero ¿es la diferencia observada puramente artificial o acaso encierra un trasfondo fisiológico? El experimento in vivo, que relaciona orden de potencia esteroidea para depósitos de glucógeno con unión a GR así como CBG, sugiere que las proteínas del suero homólogo ejercerían un rol fisiológico "dirigido" como uno de los factores que confieren especificidad GC a la 11β hidroxilación. Los razonamientos sobre ausencia de efectos MC y de unión a MR de moléculas muy torsionadas (grupo IV) permitieron desarrollar el primer antiglucocorticoide (competitivo por GR) específico, ya que carece de afinidad por MR o receptores a progesterona.

Abstract:
In this Thesis we study 1) The influence of 11βhydroxylation as well as a Δ1 double bond on the glucocorticoid (GC) responses to progesterone. With noticeable exceptions (dexamethasone (DEX), RU28362, 5βdihidroprogesterone) the affinities of 22 steroids under investigation exhibit with optimal linearity a correlation binding to glucocorticoid receptor (GR) vs binding to CBG. Most of them also exhibit an inverse correlation of their A/BCD angle vs their affinity for glucocorticoid receptors and hence, CBG, this correlation being symmetrical to the one observed for the mineralocorticoid (MC) properties. For the first correlation steroids may be divided into 4 groups: 1)high affinity, 2)conformationally planar steroids with low affinity, 3)Δ1 steroids correlating in a parallel with respect to their mother-steroids, amounting to smaller affinities for GR or CBG as those expected from their torsion angles, 4)Highly torsioned steroids with low affinity. Taken together, these correlations suggest an optimal torsion angle for steroid binding for GR, equalling approx. -20° to 28° for group 1 or -20° to -36° for groups 1 plus 3. In contrast to the similar correlation observed by Duax et al. for antiinflammatory properties of glucocorticoids, those here studied failed to exhibit any correlation of TAT induction vs A/BCD or C3/D. Properties of 11βhydroxyprogesterone (HOP) and Δ1-11βhydroxyprogesterone (ΔHOP): This steroid pair exhibits certain noticeable, occasionally intense GC properties but lacks others. Among the first group, binding to GR and/or CBG dissociation of the GR-hsp90 complex and an intense ability to induce TAT, as well as the inhibition of nucleotide and aminoacid uptake by thymocytes (responses A). In contrast, none of these steroids affects thymus weight, nor significantly exhibits apoptotic properties. Neither did they induce a reporter gene in a cellular line known to express GR (responses B). Finally, at variance with responses to all other steroids, including HOP, the inhibitory response to ΔHOP of nucleotide or aminoacid uptake by thymocytes is not blocked by the inhibitor RU486. Neither progesterone nor its Δ1 or 11βhydroxyderivatives express responses B. Experiments with thymocyte or hepatocyte cultures depend on the presence of calf serum for non-11βhydroxylated steroids not to express responses A. In the absence of this serum, all steroids express responses A. However, is this difference merely artifactual, or, to a certain degree, physiological? An in vivo experiment relating potency order of steroids for glycogen deposits to their affinity for GR as well as CBG suggests proteins of homologous serum to possess a physiological role as “target directing factors". They might indeed be one of several factors conferring GC specificity to 11βhydroxylation. The findings on the absence of MC effects and MR binding for very torsioned molecules allowed us to develop the first specific antiglucocorticoid, competitive for GR but lacking affinity for MR or progesterone receptors.

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Registro:
Título : Acción y mecanismo de acción glucocorticoide de algunos derivados de progesterona     =    Glucocorticoid action and mechanism of action in certain progesterone derivatives
Autor : Vicent, Guillermo Pablo
Director : Lantos, Carlos P.
Año : 1998
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Química Biológica (DQB). Laboratorio de Esteroides-PRHOM-CONICET
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Químicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_3037_Vicent
Idioma : Español
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