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Ver el documento (formato PDF)   Matkovic, Laura Beatriz.  "Aspectos cinéticos metabólicos y estructurales en los últimos pasos de la biosíntesis de Aldosterona"  (1999)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
El presente trabajo tuvo como objetivo la elucidación de algunos aspectos (cinéticos, estructurales y metabólicos) relacionados con los últimos pasos de la biosíntesis de aldosterona (ALDO). La última etapa de la biosíntesís de ALDO involucra la oxidación mitocondrial de 11-desoxicorticosterona (DOC), a través de diferentes caminos siendo sus primeros metabolitos corticosterona (B) y 18-hidroxi-1 desoxicorticosterona (18-OHDOC). Todas estas reacciones son catalizadas por enzimas de la familia de los citocromos P-450. Una de estas enzimas es el citocromo CYP11B1 involucrado en la transformación de DOC a B y 18OHDOC. El otro citocromo involucrado, CYP11B2 es el responsable de la transformación de B a 18-hidroxicorticosterona (l8-OHB) y a ALDO. Mediante los resultados obtenidos al trabajar con cortisol como sustrato alternativo en este camino metabólico se pudo clasificar a las enzimas presentes corno sensibles a cortisol (SC) o insensible a cortisol (ISC), siendo esta clasificación compatible con la existencia de las dos enzimas clonadas CYP11B1 y CYP11B2. Cortisol inhibió competitivamente la transformación de B a ALDO y 18-OHDOC a ALDO. Por otro lado, se desarrollo un modelo matemático para el estudio de inhibidores suicidas. Se observó que 18-etinil-11-desoxicorticosterona (18-EtDOC) se comportaba como inhibidor suicida. Mediante la utilización del nuevo modelo propuesto se calcularon los diferentes valores de las constantes de inhibición para los diferentes pasos involucrados. Los valores obtenidos concuerdan nuevamente con la existencia de los dos citocromos CYP11B1 y CYP11B2. Por otro lado se logró caracterizar un intermediario dimérico del camino de 18OHB a ALDO, el cual resultó un buen sustrato para la biosintesis de aldosterona. Mediante los estudios realizados y utilizando como base de estudio animales tratados con litio, se observó que 1a secreción de ALDO por 1a vizcacha (Lagostomus maximus maximus) es más sensible a estos tratamientos que esta secreción por la rata, especie usualmente utilizada en estos tipos de estudio. Se puede concluir que dado que el litio produce efectos colaterales en estos animales, se debería estudiar en humanos si estos efectos se repiten en los tratamientos crónicos con este ión.

Abstract:
This work aims at clarifying certain kinetic, structural and metabolic aspects of the last steps of the biosynthesis of aldosterone (ALDO). These steps comprise the mitochondrial oxidation of 11-deoxycorticosterone (DOC) through different pathways, their first metabolites being corticosterone (B) and 18-hydroxy-11-deoxycorticosterone (18OHDOC). All these reactions are catalyzed by enzymes of the cytochrome P450 family. One of these enzymes is cytochrome CYP11B1 involved in the transformation of DOC to B and 18OHDOC, the other one being CYP11B2, catalyzing the transformation of B to l8-hydroxycorticosterone (18OHB)and ALDO. In view of the results obtained with cortisol as an alternative substrate, enzymes could be classified into those sensitive to cortisol (SC) or unsensitive to cortisol (USC), this categorization being compatible with the occurrence of two cloned enzymes CYP11B1 and CYP11B2. Cortisol inhibited competitiver the transformation ofB to ALDO and 18OHDOC to ALDO. We also developed a mathematical model for the study of suicide-inhibitors. Employing this new model, values were calculated for the inhibtion constants of the different steps involved. The obtained values again agree with those of the two cloned cytochromes CYP11B1 and CYP11B2. We also characterized a dimeric intermediate between 18OHB and ALDO, which showed to be a good substrate for aldosterone biosynthesis. In these studies and others with animals treated with lithium, we found that ALDO secretion by the “vizcacha” (Lagostomns maximus maximus) is more sensitive to these treatments than this secretion by the rat, the latter being the species usually employed in these studies. Since lithium produces collateral effects in these specimens, clinical investigations should be carried out on the effects of chronic treatments with lithium in human.

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Registro:
Título : Aspectos cinéticos metabólicos y estructurales en los últimos pasos de la biosíntesis de Aldosterona     =    Kinetic, metabolic and structural aspects of the late pathway of aldosterone biosynthesis
Autor : Matkovic, Laura Beatriz
Director : Cozza, Eduardo N.
Año : 1999
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Químicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_3118_Matkovic
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Bioquímica
Palabras claves : ALDOSTERONA; CORTICOIDOGENESIS; CORTEZA ADRENAL; CITOCROMO P450; CORTISOL; 11BETA; 18 HIDROXILASA; INHIBIDORES SUICIDAS; LITIO; ALDOSTERONE; CORTICOIDOGENESIS; ADRENAL CORTEX; CYTOCHROME P450; CORTISOL; 11 BETA; 18 HYDROXYLASE; SUICIDE INHIBITORS; LITHIUM
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