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Ver el documento (formato PDF)   De Lorenzo, Mariana S..  "Acción del antiestrógeno Nafoxidina y del inhibidor tisular de metaloproteinasas-1 (TIMP-1) en la angiogénesis tumoral"  (2001)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
La terapia antiangiogénica se basa en estrategias moleculares que intentan bloquear la neovascularización tumoral y así detener la progresión de la masa neoplásica. Las células endoteliales suelen responder al estímulo estrogénico. La angiogénesis implica la proliferación del endotelio junto a la remodelación de la matriz extracelular, donde participan, las metaloproteinasas (MMPs) y sus inhibidores (TIMPs). En el presente trabajo se investigaron los posibles mecanismos antiangiogénicos del potente antiestrógeno nafoxidina y el intrincado papel del TIMP-1 en la vascularización y progrésión tumoral. Se encontró que el tratamiento in vitro de células endoteliales humanas de vena umbilical (HUVEC) con dosis no citotóxicas de nafoxidina disminuye de manera dosis-dependiente la proliferación. Nafoxidina redujo también la adhesión, la capacidad de extensión sobre el sustrato y la migración de las células endoteliales, e indujo un aumento en la activación de la MMP-2 y en la secreción de TIMP-1. Además, inhibió significativamente la invasión y la formación de cordones endoteliales sobre Matrigel. La acción antiangiogénica de nafoxidina podría asociarse a acciones indirectas, mediadas a través del aumento del TIMP-1, como también a efectos directos del antiestrógeno sobre las células HUVEC. Los cotratamientos in vitro con nafoxidina y el éster de forbol PMA indicaron que la acción antiangiogénica podría estar relacionada con la inhibición de vías de señalización intracelular dependientes de la proteína quinasa C. El cotratamiento con el inhibidor de fosfodiesterasas IBMX y el derivado de CAMP dbcAMP sugirieron la participación de múltiples vías de señales en la acción antiangiogénica de nafoxidina. Otros ensayos in vitro con el inhibidor de fosfolipasa D n-butanol, el ionósforo A23187 y el bloqueante de canales de calcio verapamilo indicaron la importancia de estas vías de señales en la formación de capilares endoteliales. Finalmente, se exploraron in vivo los efectos de nafoxidina y TIMP-1, empleando un modelo singénico de carcinoma mamario en ratones BALB/c y un melanoma murino inoculado en hídridos C57BL/6j-CBA transgénicos que sobrexpresan TIMP-1 humano en hígado y lo vuelcan a la circulación. Los datos obtenidos en animales ratifican La complejidad de los mecanismos regulatorios que operan in vivo durante la vascularización tumoral y diseminación metastásica. Este trabajo aporta elementos útiles para el futuro diseño de ensayos clínicos con nuevos agentes antiangiogénicos para el tratamiento del cáncer.

Abstract:
Antiangiogenic therapies use molecular strategies to block tumor neovascularization and arrest neoplasic progression. Endothelial cells respond to estrogenic stimulation. Angiogenesis involves endothelial cell proliferatíon and extracellular matrix remodeling, in which take part metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMPs). In this present study it was investigated the potential antiangiogenic mechanisms of the antiestrogen nafoxidine and the intrincate role of TIMP-1 in vascularization and tumor progression. It was found that teatment in vitro with non citotoxic doses on human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) decreased endothelial growth in a dose manner dependent. Nafoxidine reduced adhesion, spreading and migration of endothelial cells and induced an increment in MMP-2 activation and TIMP-1 secretion. Invasion and endothelial tube formation on Matrigel were inhibited. Antiangiogenic effect of nafoxidine could be associate with indirect actions, mediated by TIMP-1 increment, or also with direct effects of the antiestrogen on HUVEC. In vitro cotreatments with nafoxidine and phorbol ester PMA indicated that antiangiogenic action could be related with inhibition of PKC intracellular signalling pathways. Cotratments with phosphodiesterases inhibitor IBMX and cAMP derivative dbcAMP suggested the involvement of multiple signalling pathways. Other in vitro assays with phospholipase D inhibitor n-butanol, ionosphore A23l87 and L-type Ca2+ channels blocker veraparnil indicated that their pathways are important in endothelial tube formation. Finally, it was investigated the in vivo effects of nafoxidine and TIMP-1, using a murine mammary carcinoma in BALB/c mice and a murine melanoma inoculated in hybrid C57BL/6j-CBA transgenic mice that overexpress human TIMP-1 in liver and overturn it at circulation. The results in animals ratify the complexity of regulating mechanisms that act in vivo during tumor vascularization and metastatic dissemination. The present study supplies useful elements to future clinic trials designs with new antiangiogenic agents for cancer treatment.

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Registro:
Título : Acción del antiestrógeno Nafoxidina y del inhibidor tisular de metaloproteinasas-1 (TIMP-1) en la angiogénesis tumoral     =    Action of the antiestrogen Nafoxidine and the tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) in tumoral angiogenesis
Autor : De Lorenzo, Mariana S.
Director : Gomez, Daniel E.
Director Asistente : Alonso, Daniel F.
Año : 2001
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnología. Laboratorio de Oncología Molecular
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_3330_DeLorenzo
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biomedicina
Biología / Biología Molecular y Celular
Palabras claves : ANGIOGENESIS; METASTASIS; TIMP-1; ANTIESTROGENOS; SEÑALIZACION; ANGIOGENESIS; METASTASIS; TIMP-1; ANTIESTROGENS; CELL SIGNALLING
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