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Ver el documento (formato PDF)   Fernández, Gabriela C..  "Participación de la respuesta inflamatoria en el desarrollo del Síndrome Urémico hemolítico"  (2002)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
La forma típica del síndrome urémico hemolítico (D+SUH) es una microangiopatía trombótica caracterizada por anemia hemolítica con fragmentación de eritrocitos, trombocitopenia con agotamiento de la función plaquetaria y daño renal agudo. Esta enfermedad es la principal causa de daño renal en la población pediátrica y nuestro país presenta la mayor incidencia del mundo. Si bien la mortalidad es baja debido a las terapias de soporte empleadas en el tratamiento de los síntomas, existe una alta proporción de niños (hasta un 50%) que puede presentar secuelas renales y neurológicas. El D+SUH se desarrolla luego de la ingestión de alimentos o bebidas contaminadas con bacterias productoras de una exotoxina denominada toxina Shiga (Stx). La bacteria coloniza el intestino, y comienza a producir la toxina que pasa a la circulación y se une a un receptor (Gb3) en los tejidos blanco (principalmente el riñón), donde se internaliza e inhibe la síntesis de proteínas. Si bien la Stx es absolutamente necesaria para el desarrollo de la enfermedad, existen evidencias que demuestran que el sistema inflamatorio puede influenciar el curso del D+SUH. El objetivo de esta tesis fue determinar la importancia de distintos componentes centrales de la respuesta inflamatoria como los neutrófilos (PMNs), las plaquetas y el óxido nítrico (NO) en la fisiopatología del SUH en un modelo murino por inyección endovenosa de la variante tipo 2 de la Stx (Stx2) pura. Asimismo, se investigó el estado de activación y funcionalidad de los PMNs periféricos de pacientes cursando el período agudo del D+SUH y luego de la recuperación clínica. Los resultados mostraron una disminución en la muerte y daño renal de los animales inyectados con Stx2 en ausencia de PMNs. Sin embargo, la depleción de plaquetas no tuvo ninguna influencia en estos aspectos. En los animales inyectados con Stx2 se observó una marcada neutrofilia, la cual correlacionó con el daño renal. Estos PMNs periféricos poseían mayor capacidad citotóxica, adhesión a la vasculatura y expresión del marcador de activación CD1lb. Estos datos evidencian una activación de los PMNs luego de la inyección de la Stx2 y demuestran la importancia de este tipo celular en el desarrollo del SUH como un factor de exacerbación del daño. Por otra parte, también se demostró una activación plaquetaria termprana en respuesta a la Stx2, con una inhibición posterior por agotamiento, similar a la observada en los pacientes. La inhibición de la producción de NO provocó un aumento del daño renal y la mortalidad inducidos por la Stx2. Estos fenómenos fueron mediados, al menos en parte, por una mayor activación plaquetaria en ausencia de NO. Los estudios histológicos apoyaron estos hallazgos y evidenciaron, por primera vez, la formación de coágulos intraglomerulares en los animales tratados con Stx2. Estos resultados sugieren un papel protector del NO en la fisiopatologia del SUH, mediado por su acción antitrombótica e inhibitoria de la activación plaquetaria. El estudio de los PMNs de los pacientes con D+SUH reveló una disminución en los marcadores de activación FcyRIII (CD16) y CD1lb, y en el marcador de degranulación mieloperoxidasa (MPO) y una menor respuesta citotóxica dependiente de anticuerpos y de degranulación con respecto a una población de niños sanos. Los PMNs de los pacientes presentaron una disminución del FcyRIII, la MPO y las respuestas citotóxicas con respecto a una población de niños con neutrofilia no relacionada con el D+SUH, aunque la capacidad de respuesta de degranulación entre ambas poblaciones fue muy similar. El fenotipo y funcionalidad de los PMNs de los pacientes en el momento en que acuden al hospital indica que este tipo celular se encuentra parcialmente agotado, debido a un fenómeno de activación previo. Probablemente, los efectos de la toxina sobre los PMNs sean indirectos y mediados a través de la activación y daño endotelial, ya que en nuestras condiciones y por distintas metodologías, la Stx fue incapaz de unirse y/o de causar ningún efecto en PMNs provenientes de individuos adultos normales. En conclusión, en este trabajo pudimos demostrar el papel central y modulador de distintos componentes de la respuesta inflamatoria en la fisiopatología del SUH.

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Registro:
Título : Participación de la respuesta inflamatoria en el desarrollo del Síndrome Urémico hemolítico    
Autor : Fernández, Gabriela C.
Director : Palermo, Marina S.
Año : 2002
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Academia Nacional de Medicina. Instituto de Investigaciones Hematológicas. División Inmunología
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_3482_Fernandez
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biomedicina
Biología / Inmunología
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