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Ver el documento (formato PDF)   Ceballos, Ana.  "Evaluación de factores involucrados en la transmisión vertical del HIV-1"  (2002)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
El 95% de los niños infectados con HIV-1 en el mundo contraen la infección por transmisión vertical. En la Argentina han sido informados hasta septiembre del 2001 1260 niños con SIDA, que corresponde al 7% del total de casos, el más alto de América Latina. Se han descripto muchos factores, virológicos e inmunológicos, que inciden sobre la tasa de transmisión. Actualmente existen protocolos eficaces de tratamiento antiviral y de procedimientos obstétricos para la prevención de la transmisión vertical. Sin embargo, el costo de los tratamientos resulta muy oneroso para los países en vías de desarrollo, por lo cual se está muy lejos de la resolución del problema. Por otro lado, el diagnóstico de la infección del niño nacido de madre infectada es más complejo que el del adulto, dada la persistencia de IgG maternas durante los primeros 12 meses de vida. Esta tesis aborda la transmisión vertical del HIV-1 desde distintos enfoques. Inicialmente se realizó un estudio de población en Buenos Aires y alrededores, para evaluar el éxito de las estrategias implementadas para prevenir la transmisión vertical desde 1993 hasta 2001, con el estudio de 874 familias. Se demostró un aumento gradual en el número de madres y niños que siguieron el protocolo ACTG 076 (AZT para la prevención de la transmisión vertical) que alcanzó un 80% en el período 1999-2000. Se registró un aumento en el número de niños nacidos por cesárea que alcanzó un 54.8% durante 1999-2000 contra un 19.4 en 1993-1995. La efectividad de estas medidas se vio reflejada en la disminución de la tasa de transmisión madre a hijo de 37,3% en el período 1993-1995 a 6.5% en el año 2001. Sin embargo, un porcentaje constante de mujeres (12%) continuaron amamantando en el período estudiado, desde 1993 hasta el 2000. El porcentaje de mujeres que se enteraron de su infección luego del nacimiento del niño también fue del 12%. Estos resultados muestran la necesidad de implementar estrategias adicionales que generalicen la educación, la consulta y el diagnóstico en las mujeres jóvenes y sus parejas. Se estudió la eficiencia de la detección de la IgA específica en l4l niños, 46 tratados bajo protocolo ACTG 076 y 95 no tratados, demostrando que no se encontraron diferencias significativas respecto a los niños no tratados, a pesar de que la sensibilidad es menor en los niños tratados. Al cuantificar los sueros de estos niños se observan títulos menores en los niños tratados. Sin embargo, esto no altera la detección e indica el valor de la prueba en niños tratados, que hoy en día son la mayoría. Se estudió la reactividad frente a péptidos del V3 loop del gen env de variantes locales recombinantes y de los subtipos B y F de 22 madres transmisoras y 22 no transmisoras de la infección. Se demostró una mayor reactividad en las muestras de plasma de las madres no transmisoras frente a las transmisoras con el péptido SF2 y B/F, y además una diferencia significativa en la reactividad general frente al péptido recombínante B/F local. Esto indicaría la importancia de la inmunidad humoral en la protección frente a la transmisión vertical del HIV-1. Estos resultados apoyarían el uso de inmunosueros para evitar la transmisión madre a hijo. No se encontraron diferencias significativas entre madres tratadas y no tratadas con antirretrovirales. La transmisión vertical del HIV-1 ocurre predominantemente en el parto, presumiblemente a través del contacto con líquidos y sangre materna. La oxitocina y las prostaglandinas (PGs) son hormonas que inducen el trabajo de parto fisiológicamente, y que son aplicadas en forma terapéutica para activar el proceso del nacimiento. Por otro lado, la oxitocina interviene en la lactancia materna. Se estudió la acción de dichas hormonas in vitro sobre la replicación del HIV-1. Se demostró que la PGF2α disminuye transitoriamente la producción del antígeno p24 en células persistentemente infectadas con HIV-1 y no en células con infección aguda, mientras que la oxitocina y la PGE2 no produjeron ninguna variación en la cantidad de virus. Esto demuestra que tanto la oxitocina como la prostaglandina se pueden utilizar terapéuticamente sin temor a que potencien la replicación viral en el momento del parto. Finalmente se analizó la variabilidad viral en casos de transmisión a niños utilizando métodos moleculares, filogenéticos y de evolución simulada. Se demostraron dos casos de transmisión horizontal de padre a hijo. Aunque estos casos deben ser considerados excepcionales en la clínica, sin embargo, el conocimiento de estas excepciones ayuda a limitar las oportunidades de la transmisión del HIV-1 en lugares poco comunes tales como en el seno familiar y, dado que, la extensión de la epidemia es considerable, podrían presentarse más casos de este tipo en el futuro. Por otro lado, por demanda legal, se demostró un evento de transmisión ocunido 7 años antes de la obtención de las muestras entre un donante, una madre receptora de la transfusión y su hijo. Estos métodos podrían utilizarse en casos semejantes en los cuales no se cuenta con datos epidemiológicos y clínicos suficientes y se debe corroborar un hecho de transmisión. Por otro lado, se analizó la variabilidad viral en cuatro casos de seroconversión materna durante el embarazo y/o la lactancia y se observó que las madres presentaban poblaciones virales con baja variabilidad. A pesar de la similitud entre las variantes maternas, no se observó un fenómeno de selección en la transmisión, las madres pudieron transmitir múltiples variantes virales a sus hijos. Esto puede deberse a la falta de madurez de la respuesta inmune materna, que parecería jugar un papel importante en el origen de la variabilidad viral del gen env y en los mecanismos de selección viral durante la trasnmisión vertical del HIV-1. Estos casos de seroconversión durante el embarazo y transmisión de la infección al niño muestran la necesidad de realizar diagnósticos durante y después del embarazo. Además, en poblaciones donde la incidencia de HIV entre las mujeres jóvenes es alta, se deberia repetir el diagnóstico en los últimos meses del embarazo o en el parto, las cuales permitirían implementar intervenciones para prevenir la transmisión vertical.

Abstract:
Vertical transmission is responsible for 95% of the children infected with HIV-1 in the wordl. In Argentina until September 2001, 1260 children with AIDS were reported, 7% of total AIDS cases in the country, the highest level of Latin America. Many different factors, whether virological or immunological, have been described to have an effect on the transmission rate. There are now efficacious treatment protocols as well as obstetric procedures to avoid vertical transmission. However, the cost of these treatments is too high for developing countries, therefore the problem is far from being solved. Further, the diagnosis of pediatric HIV infection is more complicated than that of the adult, due to the persistence of maternal IgG during the first 12 months of life. This tesis faces the problem of vertical transmission from different sides. Initially a study was performed to evaluate the success of a National Program for the prevention of mother to child transmission (MTCT) in 874 mother-infant pairs from Buenos Aires and its surroundings. This population was referred to the National Reference Center for AIDS for diagnosis of neonatal infection during 1993-2000. The data revealed a substantial increase in the percentage in the use of antiretroviral therapy during pregnancy from 3.2% in 1993-1994 to 73.1% in 1999-2000. An increase in the use of Caesarean section (reaching 54.8% in 1999-2000) was observed. However, the proportion of HIV-infected women who continued to breast feed their children remained steady (around 12%). The general improvement of the conditions to decrease MTCT resulted in a significant decrease of infected infants from 37.3% before 1995 to 10.7% in 1999-2000, and even 6.5% during 2001. Data on the time of diagnosis indicates that only 42.7% of the women knew about their HIV status before pregnancy, 44.8 during pregnancy and 12.3% after the birth of their child. The main risk factor for HIV infection of the mothers was heterosexual contact (73%) and for fathers was injection drug use (67 %). These results point out the urgent need to develop additional strategies to generalize education, counseling, and testing of young women. The efficiency of IgA detection was studied in children treated under protocol O76, showing no significant differences with the untreated children, in spite of a lower sensitivity in treated children. Samples of this groups of children were quantified and the titers for IgA were lower in treated childre. However, this fact doesnt alterate the detection possibilities. These results show the usefulness of this test in ACTG 076 treated children, which today are the majority. The reactivity to V3 loop peptides from env gen of local recombinant forms as well as B & F subtypes was analysed in plasma samples of 22 HIV-transmitting and 22 non transmitting mothers. A higher reactivity was shown in the samples of non transmitting mothers compared to the transmitting ones. Further, there was a general significant reactivity to the B/F recombinant local peptide. These results would point out the importance of humoral immunity in the protection for vertical transmission of HIV-1 and would support the use of hiperimmune sera to avoid mother to child transmission. No significant differences were found between treated and non treated mothers. Mother to child transmision of HIV occurs mainly during birth, probably through the contact with maternal blood and liquids. Oxytocin and prostaglandins (PGs) are hormones involved in labor and are used clinically for its induction. The effect of oxytocin, PGF2α, and PGE2 on HIV-l replication in vitro was analysed. No significant effect on p24 antigen production in acutely or persistently infected cells was found within the range of concentrations of oxytocin or PGs assayed, except for a transient decrease in persistently infected cells treated with 1μM PGF2α. These results showed that oxytocin and PGs could be used clinically for labor induction without any direct enhancement in viral production. Finally, viral variability in cases of transmission of HIV to children was analysed by means of mollecular, filogenetic and simulated evolution methods. Two cases of father to child horizontal transmission were proven with filogenetic methods. Even if these cases should be considered as exceptional in the clinical experience, nevertheless their knowledge helps to limitate the opportunities of HIV transmission in such uncommon places as the nuclear family. Further, since the epidemics is in expansion, new cases like those could appear in the future. By legal demand on our laboartory, an event of transmission which happenned 7 years before was shown with simulated evolution. This event included a male blood donor, a woman receptor of the transfussion during puerperium and her son. These methods could be used in similar situations in which the epidemiological and clinical data are insufficient and a transmission event has to be ascertained. Also, viral variability was analysed by means of mollecular cloning in four cases of maternal seroconversion during pregnancy and/or lactancy. Maternal viral populations presented low variability. In spite of the maternal variant likeness, no apparent selection was observed in mother to child transmission, and the children showed multiple variants shown in ther respective mothers. This could be due to the lack of maturity in the immune response of the mothers, which would apparently play an important rol in the origin of the variability of the env gen and in the mechanisms of viral selection during mother to child transmission of HIV. The mentioned cases of seroconversion show the need to strenghten the counseling ans testing of HIV during pregnancy. Further, in populations where HIV incidence is high, diagnosis should be repeated in the last trimester, to be able to take interventions to avoid mother to child transmission.

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Registro:
Título : Evaluación de factores involucrados en la transmisión vertical del HIV-1    
Autor : Ceballos, Ana
Director : Martínez Peralta, Liliana
Año : 2002
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Facultad de Medicina. Departamento de Microbiología, Parasitología e Inmunología
Centro Nacional de Referencia para el Sida (CNRS)
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Químicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_3483_Ceballos
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biomedicina
Biología / Virología
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