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Ver el documento (formato PDF)   Di Chenna, Pablo Héctor.  "Síntesis de análogos de esteroides neuroactivos"  (2002)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
En esta tesis se describe la síntesis de análogos de esteroides neuroactivos por dos vías: i) reordenamiento aniónico y radicalario de anillos ciclopropánicos,que llevó a la obtención de D-homo pregnanos conformacionalmente mhs flexibles. ii) introducción de un anillo aziridina en el esqueleto esteroidal, que permitió la preparación de un análogo conformacionalmente más rigido de minaxolona, un anestésico esteroidal. A partir de 11 α-hidroxiprogesterona se preparó la 11α-hidroxi-17β,18-ciclopregn-4-en-3,20-diona, ésta se transformó en los 3α-hidroxi-18-nor-D-homopregnanos con fusión de anillos A/B cis y trans por reducción del anillo A con Ni/Al/NaOH, seguido de oxidación, y tratamiento con NaOH/metanol. Se desarrolló la metodología de reordenamiento radicalario de ciclopropilcetonas vía hidruros de alquilmercurio aplicándola a distintos sustratos: ciclopropilcarvona, 3 β-acetoxi- 16α, 17α-metilenpregn-5-en-20-ona, 20β-hidroxi-4β,5βmetilenpregnan- 3-ona y 20-acetoxi-3α,5α-ciclopregnan-6-ona. Partiendo de 3β-acetoxi- 16α, 17α-metilenpregn-5-en-20-ona se obtuvo como producto principal el correspondiente D-homo pregnano (expansión del anillo) en un solo paso. Los resultados obtenidos demostraron la utilidad de los reordenamientos con hidruros de alquilmercurio como un método alternativo de reordenamiento radicalario de ciclopropilcetonas y especialmente útil en el caso de cetonas altamente impedidas donde los métodos tradicionales no dan buenos resultados. Se estudió también la posibilidad de realizar los reordenarnientos de ciclopropanos vía complejos de alquilcobalto a partir de ciclopropilalcoholes. Como estudio preliminar se sintetizó el primer complejo de alquilcobalto esteroidal, 3β- -pregn-5-en-20-ona,a partir de pregnenolona. Los intentos por tratar de introducir un buen grupo saliente en posición α al ciclopropano llevaron al reordenamiento catiónico. Finalmente se describe la aziridinación de pregn-11-eno-3,20-diona y 3α-acetoxipregn- 11-eno-20-ona mediante el uso de SesN=IPh y CuOTf que llevó a la formación de las N-Ses aziridinas esteroidales correspondientes; luego de desprotección y metilación se obtuvo la N-metil-11α, 12α-aziridino-5β-H-pregnano-3,20-diona y el análogo de minaxolona 3-α-hidroxi-N-metil-11α, 12α-aziridino-5β-H-pregnan-20-ona.

Abstract:
In this thesis the synthesis of analogues of neuroactive steroids is described i) by anionic and radical rearrangements of ciclopropane rings, that lead to cornformationally more flexible D-homopregnanes. ii) by introduction of an aziridine ring in the steroidal skeleton, that allowed the preparation of a rigid analogue of minaxolone, a steroidal anaesthetic. 11α- Hydroxy- 17β, 18-cyclopregn-4-ene-3,20-dione was prepared from 11α-hydroxy progesterone, and transformed into 3α-hydroxy-18-nor-D-homopregnanes with both cis and trans A/B ring fusion by reduction of ring A with Ni/Al/NaOH, followed by oxidation and treatment with NaOH/methanol. The radical rearrangement of cyclopropylketones via alkylrnercury hydrides was developed and used on a variety of substrates: cyclopropylcarvone, 3 β-acetoxy- 16α, 17α-methylenepregn-5-en-20-one, 20 β-hydroxy- 4β,5β-methylenepregnan-3-one and 20-acetoxy-3α,5α-cyclopregnan-6-one. 3β-Acetoxy- 16α, 17α-methylenepregn-5-en-20-one gave the D-homopregnane skeleton as the main product in one step (ring expansion). The results demostrated the usefullness of alkylmercury hydrides as an alternative method for the radical rearrangement of cyclopropylketones, especially with highly hindered ketones where the traditional methods fail. The possibility of radical rearrangement via alkylcobalt complexes from cyclopropyl alcohols was also explored. As a preliminary study 3β-pregn-5-en-20-one was prepared fiom pregnenolone. However, attempts to introduce a good leaving group next to the cyclopropane ring lead to a cationic rearrangement. Finally, the preparation of steroidal aziridines obtained by aziridination of 11-pregnene-3,20-dione and 3a-acetoxy- 11-pregnene-20-one with SesN=IPh and CuOTf is described; after deprotection and methylation N-methyl- 11α, 12α-aziridine-5β-H-pregnan-3,2O-dione and 3α-hydroxy-Nmethyl- 11α ,12α-aziridino-5β-H-pregnan-20-one(analogue of minaxolone) were obtained.

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Registro:
Título : Síntesis de análogos de esteroides neuroactivos     =    Synthesis of analogues of neuroactive steroids
Autor : Di Chenna, Pablo Héctor
Director : Burton, Gerardo
Consejero : Ghini, Alberto
Año : 2002
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Química Orgánica
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Químicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_3510_DiChenna
Idioma : Español
Area Temática : Química / Química Orgánica
Biología / Neurociencias
Palabras claves : NEUROESTEROIDES; CICLOPROPILCETONAS; d-HOMOPREGNANOS; HIDRUROS DE ALQUILMERCURIO; COMPLEJOS DE ALQUILCOBALTO; AZIRIDINAS; NEUROSTEROIDS; CYCLOPROPYLKETONES; D-HOMOPREGNANES; ALKYLMERCURY HYDRIDES; ALKYLCOBALT COMPLEXES; AZIRIDINES
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