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Ver el documento (formato PDF)   Pérez, Gladys Mabel.  "Interferencia del aluminio con el metabolismo del hierro"  (2003)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
El aluminio (Al) es un elemento ampliamente distribuido en la Naturaleza, de hecho, el tercero en abundancia. A pesar de su ubicuidad, no posee una función biológica conocida, por lo tanto, su incorporación a los seres vivos puede provocar signos de toxicidad. La sobrecarga con Al ha sido asociada con la aparición de diferentes desórdenes, tales como: defectos óseos, encefalopatía y alteraciones hematológicas. Estos signos de toxicidad, aunque fueron inicialmente detectados en pacientes con insuficiencia renal crónica, pueden presentarse también en individuos con función renal intacta. El extenso uso de este elemento en la vida cotidiana lo convierte en un riesgo potencial para la población en general. Una vez ingresado al organismo, el Al es conducido a través del torrente sanguíneo por la misma proteína que transporta hierro (Fe), la transferrina (Ti) y acumulado en distintos órganos y tejidos. Diversos antecedentes permitieron relacionar la acumulación de Al con el desarrollo de anemia. Por lo tanto, el objetivo planteado para desarrollar este trabajo de investigación fue estudiar la interferencia del Al con el metabolismo normal de Fe. Para ello, se emplearon células de la línea eritroleucémica K562, las cuales expresan receptores específicos para Tf (RTf y RTf2) en su membrana y experimentan maduración eritroide por la acción de inductores, tales como hemina y butirato de sodio. Los resultados demostraron que el Al interfiere con el proceso de diferenciación celular, ya que provoca disminución del número de células hemoglobinizadas. El cálculo de las Kd correspondientes mostró que el RTf posee afinidad similar por los complejos Tf-Fe y Tf-Al, lo cual conlleva al establecimiento de una relación competitiva cuando ambos están presentes simultáneamente en el entorno celular. Esta situación trae como consecuencia la disminución de la incorporación total de Fe y, por lo tanto, de su utilización en la síntesis de hemo. Sin embargo, cuando el Al es removido, dependiendo de la duración de la exposición a este metal y de las condiciones de inducción, la captación de Fe excede a la de las células que no fueron expuestas previamente a Al. Esta observación sugiere la activación de algún mecanismo destinado a compensar la menor incorporación del metal esencial por efecto del Al. La posibilidad de que la expresión del RTf o RTf2 fuera regulada positivamente fue descartada, ya que los niveles de ARNm y de proteína no fueron modificados como consecuencia de la exposición a Al. Además de las vías que median la incorporación de Fe unido a Tf, existen mecanismos alternativos para la captación del metal esencial cuando está presente en la forma de compuestos de bajo peso molecular. La remoción de Al, después de un tratamiento previo, indujo una regulación positiva de estos sistemas de transporte de Fe independientes de Tf. Puede concluirse que la presencia de Al en el entorno celular interfiere la normal incorporación y utilización de Fe. Ello induce una adaptación celular tendiente a alcanzar los niveles del metal esencial requeridos para el metabolismo. La regulación positiva de las vías alternativas de captación de Fe, las cuales no participan en la incorporación de Al, da cuenta de parte de esta respuesta, aunque no puede ser descartada la posibilidad de que la afinidad de los receptores para Tf pueda ser modificada. Sin embargo, a pesar de estas adaptaciones, la presencia continua de Al en el medio impide a las células lograr la utilización adecuada de Fe en la síntesis de hemoglobina.

Abstract:
Aluminum (Al) is widely distributed in Nature and, in fact, it is the third element more abundant. In spite of this, its biological function is not known, and its incorporation to living beings proved to have toxic effects. The exposure to Al has been associated to different disorders, such as: bone defects, encephalopathy, and hematologic alterations. Even though these toxicity signs were first detected in patients with chronic renal deficiency, they may be also observed in people with intact renal functions. The wide use of this metal in everyday life turns it into a potential hazard to the population in general. Once it enters the organism, Al is transported through the bloodstream by transferrin (Tf), the same protein that transports iron (Fe), and it is accumulated in different organs and tissues. Several facts related Al accumulation to the development of anemia. Therefore, the aim of this work was to study Al interference with normal Fe metabolism. Assays were carried out using cells from the erythroleukemic line K562, which express specific receptors for Tf (TfR and TfR2) in their membranes and experienced erythroid maturity due to the action of inducers such as hemin and sodium butyrate. Results showed that Al interferes with the cellular differentiation process causing a decrease in the number of hemoglobinized cells. The determination of the corresponding Kd showed that TfR has similar affinity for complexes Tf-Fe and Tf-Al, thus establishing a competitive relation between them when they are simultaneously present in the cellular environment. This situation triggers a reduction in the total incorporation of Fe and, thus, in its utilization in the synthesis of heme. However, when Al is removed, depending on the length of the exposure and on the induction conditions, Fe incorporation is higher than in cells not previously exposed to Al. This suggests the existence of a certain mechanism developed to compensate the lower essential metal incorporation caused by Al. Positive regulation of TfR or TfR2 expression was discarded since RNAm and protein levels were not modified by Al exposure. Apart from the pathways that mediate Tf-Fe incorporation, there are alternative mechanisms for essential metal uptake when it is in the form of low molecular weight compounds. The removal of Al after a previous treatment induced the positive regulation of these transport systems of Tf-independent Fe. We may conclude that the presence of Al in the cellular environment interferes with normal Fe incorporation and utilization. This induces a cellular adaptation intended to reach the essential metal levels necessary for metabolism. The positive regulation of the alternative Fe uptake pathways, which do not participate in Al incorporation, partly explains this response, but the possibility that the affinity of Tf receptors may be modified should not be discarded. However, in spite of these adaptations, the continuous presence of Al in cellular environment prevents the adequate utilization of Fe in hemoglobin synthesis.

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Registro:
Título : Interferencia del aluminio con el metabolismo del hierro    
Autor : Pérez, Gladys Mabel
Director : Nesse, Alcira Beatriz
Año : 2003
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Química Biológica (DQB). Laboratorio de Análisis Biológicos
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Químicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_3653_Perez
Idioma : Español
Area Temática : Química / Química Biológica
Palabras claves : ALUMINIO; METABOLISMO DEL HIERRO; CELULAS K562; RECEPTOR DE TRANSFERRINA; SINTESIS DE HEMOGLOBINA; TRANSPORTE DE HIERRO NO UNIDO A TRANSFERRINA; ALUMINUM; IRON METABOLISM; K562 CELLS; TRANSFERRIN RECEPTOR; HEMOGLOBIN SYNTHESIS; TRANSPORT OF IRON NOT BOUND TO TRANSFERRIN
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