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Ver el documento (formato PDF)   Depino, Amaicha Mara.  "Estudio de la interleuquina-1 en modelos fisiológicos y patológicos del sistema nervioso central"  (2003)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
Las citoquinas pro-inflamatorias son inducidas en condiciones patológicas en el sistema nervioso central (SNC) en situaciones de trauma o infección, y se ha demostrado que son capaces de exacerbar y/o disminuir una lesión (Rothwell and Luheshi, 2000). Asimismo, son expresadas de manera constitutiva e inducible por las células del SNC y actúan fisiológicamente sobre las neuronas en el cerebro normal adulto, modulando la plasticidad sináptica, la transmisión sináptica, etc. (Vitkovic et al., 2000). El sistema de la interleuquina-l (IL-1) juega un rol decisivo en la respuesta inflamatoria. La expresión de sus ligandos (IL-1α, lL-1β e IL-1ra) y de sus receptores ha sido demostrada en varias regiones del SNC y bajo diversas condiciones (Rothwell and Luheshi, 2000). Otros trabajos han demostrado no sólo una variedad de efectos de la lL-1 en el cerebro o en neuronas y glia in vitro, sino que los resultados publicados hasta la fecha resultan muchas veces contradictorios, demostrando efectos opuestos en el mismo sistema de estudio. El objetivo general de esta tesis es estudiar de manera sistemática y profunda los roles fisiológicos y los efectos farmacológicos de la IL-1 en el cerebro. Para ello se investigó a la molécula en cuatro modelos diferentes en los cuales se estudiaron las respuestas de la glia, las citoquinas, la neurodegeneración y las variaciones en el comportamiento, de forma de obtener una visión global de la fisiología de la IL-1 en el SNC. (1) Observamos similitudes y diferencias regionales en la respuesta aguda a la IL-1β. Por ejemplo, detectamos reclutamiento de neutrófilos en todas las regiones inyectadas, pero neurodegeneración sólo en el giro dentado. (2) En un modelo en rata de la enfermedad de Parkinson observamos Ia activación atípica de la microglia en la región lesionada, con una regulación particular de la expresión de citoquinas. (3) Demostramos que la neurogénesis en el mesencéfalo no es un fenómeno fisiológicamente relevante. (4) Demostramos que la IL-1α endógena hipocampal tiene un rol modulador del aprendizaje aversivo. De esta manera, caracterizamos funciones y/o efectos de la IL-1 en el SNC, obteniendo evidencia empírica no sólo de funciones especificas de la IL-1 sino también de características más generales de la gliosis/inflamación en el SNC. Así, observamos que los efectos de la IL-1 dependen tanto de las concentraciones utilizadas como de la región que se está estudiando y, probablemente, de la densidad glial en la misma. Por ejemplo, observamos que la IL-1 endógena modula el aprendizaje, pero que, cuando se inoculan cantidades farmacológicas de la misma, causa degeneración en la misma región (hipocampo).

Abstract:
Pro-inflammatory cytokines are induced in pathological conditions of the central nervous system (CNS) both after trauma and infection, and it was shown that they can exacerbate and/or diminish the lesion (Rothwell and Luheshi, 2000). Moreover, they are expressed by brain cells both constitutiver and after induction, and act physiologically on neurons in the adult nonnal brain, modulating synaptic plasticity, synaptic transmission, etc. (Vitkovic et al., 2000). The interleukin-l (IL-l) system plays an important role in the inflammatory response. The ligands (IL-1α, IL-1β and IL-1ra) and their receptors are expressed in many regions of the CNS and under different conditions (Rothwell and Luheshi, 2000). IL-l agonists have many effects both in the brain and in neurons and glia in vitro. Nevertheless, many reported effects are contradictory and even opposing. The main aim of this thesis is to gain a deep insight into the physiological roles and pharrnacological effects of IL-l in the brain. We used four different models to study the glial response, cytokine expression, neurodegeneration and behavior, to achieve a global idea of the physiology of IL-l in the CNS. (l) We observed similarities and differences in the regional response of the CNS to the acute administration of IL-1β. For example, we detected neutrophil recruitment in all injected regions, but neurodegeneration only in the dentate gyrus. (2) ln a rat model of Parkinson's disease we observed an atypical microglial activation in the lesioned region, with a tight regulation of cytokine expression. (3) We showed that there is no physiologically relevant neurogenesis in the adult rat mesencephalon. (4) We demonstrated a modulatory role of endogenous hippocampal IL-1α in aversive learning. In summary, we characterized the function and/or effects of IL-l in the brain, finding evidence not only for specific functions of IL-l but also for more general effects of gliosis/inflammation in the CNS. Indeed, we observed effects of IL-l that depend both on the concentration used and on the region under study, and probably on the glial density in it. For example, we observed that the endogenous IL-l modulates learning but exogenous IL-l causes degeneration in the same region (the hippocampus).

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Registro:
Título : Estudio de la interleuquina-1 en modelos fisiológicos y patológicos del sistema nervioso central    
Autor : Depino, Amaicha Mara
Director : Pitossi, Fernando
Año : 2003
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investiaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA)
Grado obtenido : Doctor en Ciencias Químicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_3670_Depino
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Neurociencias
Biología / Fisiología Animal
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