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Ver el documento (formato PDF)   D’Agostino, Agata Magdalena.  "Estudio de los mecanismos moleculares de patogénesis del sarcoma de Kaposi mediados por el Herpesvirus Humano-8/KSHV y su oncogén, el receptor acoplado a proteína G (vGPCR), en modelos animales"  (2004)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
KSHV es un oncovirus implicado en Sarcoma de Kaposi (KS) y otros cánceres asociados a SIDA. KS es un neoplasma caracterizado por la proliferación de células ahusadas y la intensa angiogénesis. Los mecanismos a través de los cuales KSHV causa la respuesta angioproliferativa de KS se desconocen y la reproducción de todos los aspectos de KS mediante infección experimental por KSHV aún no ha podido ser demostrada. El receptor acoplado a proteína-G (vGPCR) de KSHV puede estimular cascadas de señalización que inducen angiogénesis y transformación celular. Identificar estas cascadas puede tener significancia terapéutica. Ciclooxigenasa-2 (COX-2) es un medidor involucrado en angiogénesis tumoral que puede ser regulada por antinflamatorios (AINEs). En la primera parte de este trabajo demostramos que vGPCR regula la actividad y la expresión de COX-2 vía ERK-1/2. Encontramos que la inhibición de COX-2 impide la angiogénesis inducida por vGPCR y que la administración del AINE Celecoxib retarda el crecimiento tumoral con disminución en la vascularata y producción de VEGF. Así, COX-2 sería uno de los componentes moleculares del cambio angiogénico de vGPCR y un posible blanco terapéutico. En la segunda parte mostramos que la transfección con KSHV clonado en un Cromosoma Artificial Bacteriano (KSHVBac36) en preparaciones de médula ósea murinas enriquecida en precursores de células endoteliales (mEC) es suficiente para inducir tumorigénesis y llevar al cambio fenotípico angiogénico. Las células mEC transfectadas con KSHVBac36 (mECK36) estaban infectadas con KSHV, secretaban VEGF, eran angiogénicas in vivo e indujeron en ratones inmunodeficientes la formación de sarcomas de células ahusadas vascularizados que expresaban LANA y marcadores característicos de KS. La inhibición de la expresión de vGPCR en las mECK36 utilizando siRNA condujo a la inhibición de su angiogenicidad y tumorigenicidad. Estos resultados definen un modelo animal para estudiar la patogénesis de KS mediada por KSHV y señalan a vGPCR como uno de sus principales oncogenes angiogénicos.

Abstract:
KSHV ia a human oncovirus associated with Kaposi´s sarcoma (KS) an AIDS associated cancer. KS is a neoplasm characterized by proliferation of spindle-shaped cells and intense angiogenesis. The mechanisms whereby KSHV causes KS angioproliferative response are not well defined and the reproduction of KS by experimental KSHV infection has not yet been shown. vGPCR is a G protein-coupled receptor encoded by KSHV that subverts host´s signaling pathways to induced cell transformation and angiogenesis. Cyclooxygenase-2 (COX-2) is a mediator involved in tumor angiogenesis that can be inhibited by NSAIDS. We demonstrated that vGPCR upregulates COX-2 activity and expression, and we found that inhibition of COX-2 by the NSAID Celecoxib impairs vGPCR-driven angiogenesis and tumorigenesis. Taken together these results show that COX-2 is a molecular mediator of vGPCR angiogenicity and potential target for KS therapy. On the second part we show that transfection of KSHV cloned in a Bacterial artificial chromosome (Bac36) into mouse Bone marrow preparations enriched in endothelial cells and its progenitors (mEC) is sufficient to induce tumorigenesis and angiogenesis. mEC transfected with KSHVBac36 (mECK36) were infected with KSHV, displayed high levels of VEGF secretion, were angiogenic in vivo and induced spindle-cell sarcomas expressing KSHV LANA and KS phenotypic markers. The inhibition of vGPCR expression mediated by siRNA led to inhibition of mECK36 angiogenesis and of tumor growth. These results define an animal model of KSHV-mediated KS pathogenesis in vivo and point to vGPCR as one of its major angiogenic oncogenes.

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Registro:
Título : Estudio de los mecanismos moleculares de patogénesis del sarcoma de Kaposi mediados por el Herpesvirus Humano-8/KSHV y su oncogén, el receptor acoplado a proteína G (vGPCR), en modelos animales     =    Studies in animal models on molecular mechanisms of Kaposi’s sarcoma pathogenesis mediated by human Herpesvirus-8/KSHV and its oncogen, the G protein coupled receptor (vGPCR)
Autor : D’Agostino, Agata Magdalena
Director : Mesri, Enrique
Año : 2004
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Cornell University. Weill Medical College
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_3772_DAgostino
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biología Molecular y Celular
Biología / Biomedicina
Biología / Virología
Palabras claves : KSHV; GPCR; ANGIOGENESIS; CANCER; CARCINOGENESIS VIRAL; MODELOS ANIMALES; CICLOOXIGENASA-2; KSHV; VGPCR; ANGIOGENESIS; CANCER; VIRAL CARCINOGENESIS; ANIMAL MODELS; CYCLOOXYGENASE-2
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