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Ver el documento (formato PDF)   Durán, Fernando Javier.  "Síntesis de 6-tia, aziridino y sulfamido pregnanos análogos de esteroides neuroactivos"  (2005)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
n esta tesis se describe la síntesis de análogos de esteroides neuroactivos por dos vías: i) adición de nitreno a dobles enlaces en C-2/C-3 y C-5/C-6 a partir de un sulfamato en posición 19, ii) síntesis estereoselectiva de 5αH-6tiapregnanos. Se desarrollo la metodología de aziridinación intramolecular, a partir de sulfamatos olefínicos, derivados de alcoholes primarios y secundarios, posteriormente se los sometió condiciones de aziridinación intramolecular en presencia de iodosilbenceno y catálisis de complejos de Cu(II) para la obtención de aziridinas bicíclicas fusionadas. Se realizaron aperturas de las aziridinas con nucleófilos nitrogenados, oxigenados y azufrados, la apertura en todos los casos fue en el carbono más sustituido. Se realizó la segunda sustitución sobre el carbono que contenía al oxígeno mediante activación del nitrógeno del sulfamidato. Se aplicó la metodología en esteroides utilizando como primer sustrato 3β-acetiloxi-19- hidroxi-5-pregnen-20-ona, se sintetizó 3β-acetiloxi-5β,6β-iminopregnan-20-ona N,19- sultona y se realizaron aperturas de la aziridina con fluoruro, cianuro y acetato, observándose la apertura en C-5. En el caso del acetato a altas temperaturas se observó regioselectividad inversa en C-6 debido a la migración del acetato. A partir del 5β,6β- aziridinoesteroide se sintetizó el análogo de neuroesteroide 3α-hidroxi-5β,6β- iminopregnan-20-ona N,19-sultona. Se utilizó también la metodología en 19-hidroxi-2- pregnen-20-ona y se sintetizó el 2β,3β-iminopregnan-20-ona N,19-sultona, a partir del mismo se prepararon los derivados 3α-hidroxi-S,S-dioxo-19,2-(epoxitioimino)-pregnan-20- ona, N,bencil-3α-hidroxi-S,S-dioxo-19,2-(epoxitioimino)-pregnan-20-ona y 3α-fluoro-S,S- dioxo-19,2-(epoxitioimino)-pregnan-20-ona. Para la síntesis de 6-tiapregnanos se partió de la sustitución nucleofílica de un 7-yodo-5,6-seco-6-norpregnano funcionalizado en C- 19, que se obtiene por ruptura de un 5,6-diol esteroidal con HgO y yodo en presencia de luz. El esteroide anterior se sustituyó con tioacetato y luego se hidrolizó. El hemitiocetal resultante se redujo regioselectivamente por la cara α con trietilsilano, luego mediante la reacción de Mitsunobu se epimerizó a 3α y posteriormente fue convertido en 10-metilo mediante la reacción de Barton-McCombie. Por hidrólisis del benzoato se obtuvo 3α- hidroxi-6-tia-5α-pregnan-20-ona y por oxidación con oxone el sulfóxido y la sulfona.

Abstract:
In this thesis the synthesis of analogues of neuroactive steroids is described i) by an intramolecular nitrene addition onto C-2/C-3 and C-5/C-6 double bonds involving a tethered C-19 sulfamoyl moiety, ii) by synthesis of 5αH-6-thiapregnanes. An intramolecular aziridination methodology was developed using olefinic sulfamates derived from primary and secondary alcohols that undergo intramolecular copper-catalyzed aziridination in the presence of iodosylbenzene to afford bicyclic fused aziridines. The latter were opened by various nucleophiles to give the corresponding substituted cyclic sulfamates, which in turn reacted, after nitrogen activation, with a second nucleophile at the carbon atom bearing the oxygen atom. The methodology was applied to 3β-acetyloxy-19-hidroxy-5-pregnen-20- one, the resulting aziridine underwent regioselective nucleophilic ring opening at C-5 at room temperature with cyanide, fluoride, and acetate. In the case of acetate, a reversal of regioselectivity was observed at higher temperatures, a result attributed to a rearrangement process involving aziridine ring opening at the C-5 position and subsequent migration of the acetyl moiety to C-6. Using the 5β,6β-aziridinosteroid, the 3α-hidroxy- 5β,6β-iminopregnan-20-one N,19-sultone was synthesized. 2β,3β-iminopregnan-20-one- N,19-sultone was synthesized from 19-hidroxy-2-pregnen-20-one, nucleophilic opening of the sultone gave 3α-Hidroxy-S,S-dioxo-19,2-(epoxythioimino)-pregnan-20-one, N,benzyl- 3α-hidroxy-S,S-dioxo-19,2-(epoxythioimino)-pregnan-20-one 19,2-(epoxythioimino)-pregnan-20-one. The 6-thia and pregnanes 3α-fluoro-S,S-dioxo were obtained by nucleophilic substitution of a 5-oxo-7-iodo-secopregnane intermediate with thioacetate and hydrolysis. The 6-thiasteroid obtained was converted into 6-thia-allopregnanolone and its sulfoxide and sulfone derivatives. The trans stereochemistry at the A/B ring junction was accomplished by stereoselective reduction of an intermediate hemithioketal with triethylsilane/BF3.Et2O.

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Registro:
Título : Síntesis de 6-tia, aziridino y sulfamido pregnanos análogos de esteroides neuroactivos     =    Synthesis of 6-thia, aziridino and sulfamido pregnane analogues of neuroactive steroids
Autor : Durán, Fernando Javier
Director : Burton, Gerardo
Jurados : Spanevello, R.  ; Maier, M.  ; Gallo, C.
Año : 2005
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Químicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_3898_Duran
Idioma : Español
Area Temática : Química / Química Orgánica
Palabras claves : NEUROESTEROIDES; AZIRIDINACION INTRAMOLECULAR; AZIRIDINAS; 6-TIAPREGNANOS; SULFAMIDATOS CICLICOS; NEUROSTEROIDS; INTRAMOLECULAR AZIRIDINATION; AZIRIDINES; 6-THIAPREGNANES; CYCLIC SULFAMIDATES
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