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Ver el documento (formato PDF)   Fuertes, Mercedes Beatriz.  "Rol del sistema Mica-NKG2D en la inmunovigilancia y en el escape tumoral"  (2008)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
La mayoría de los tumores crece en huéspedes inmunocompetentes a pesar de que expresan ligandos de NKG2D (NKG2DLs) como MICA (MHC class I-chain related gene A) y MICB. Sin embargo, su participación en el escape tumoral no ha sido totalmente dilucidada. En esta Tesis demostramos que numerosos melanomas humanos (líneas celulares y metástasis aisladas de pacientes) no expresan MICA en la superficie pero poseen depósitos intracelulares de este NKG2DL. Observamos correlación entre la citotoxicidad mediada por células NK y la relación entre NKG2DLs y moléculas de clase I del HLA, pero no con los niveles de MICA en superficie celular. La sobre-expresión de MICA por transfección restauró la expresión en superficie y resultó en un aumento en la citotoxicidad y la secreción de IFN-? por células NK. Los melanomas que sobre-expresan MICA exhibieron un crecimiento retardado respecto de los controles en ratones atímicos (nude) debido a la inducción de apoptosis mediada por células NK in vivo. MICA fue retenida en el retículo endoplasmático (RE) aparentemente debido a la acumulación de formas inmaduras de MICA (sensibles a endoH), transporte retrógrado al citoplasma y degradación en el proteosoma. Por lo tanto la retención intracelular de MICA por acumulación de formas inmaduras del polipéptido en el RE constituye un novedoso mecanismo de escape tumoral que confiere privilegio inmunológico previniendo los mecanismos efectores anti-tumorales de las células NK. Sin embargo, este fenotipo puede ser revertido mediante estrategias de transfección que induzcan un aumento en la expresión de MICA. Estos resultados tienen importancia potencial para el desarrollo de estrategias de inmunoterapia en seres humanos empleando a MICA como blanco molecular.

Abstract:
Most tumors grow in immunocompetent hosts despite expressing NKG2D ligands (NKG2DLs) such as the MHC class I-chain related genes A and B (MICA and B). However, their participation in tumor cell evasion is still not completely understood. Here we demonstrate that several human melanomas (cell lines and freshly isolated metastases) do not express MICA on the cell surface but have intracellular deposits of this NKG2DL. Susceptibility to NK cell-mediated cytotoxicity correlated with the ratio of NKG2DLs to HLA class I molecules but not with the amounts of MICA on their cell surface. Transfection-mediated overexpression of MICA restored cell surface expression and resulted in an increased in vitro cytotoxicity and IFN-ã secretion by human NK cells. In xenografted nude mice, these melanomas exhibited a delayed growth and extensive in vivo apoptosis. Retardation of tumor growth was due to NK cell-mediated effector functions against MICA-transfected tumors because this effect was not observed in NK cell-depleted mice. Also, mouse NK cells killed MICA-overexpressing melanomas in vitro. MICA was retained in the endoplasmic reticulum which appeared to be due to an accumulation of endoH-sensitive (immature) forms of MICA, retrograde transport to the cytoplasm and degradation by the proteasome. Hence, our study identified a novel strategy developed by melanoma cells to evade NK-cell mediated immune surveillance based on the intracellular sequestration of immature forms of MICA in the endoplasmic reticulum and demonstrates that this tumor immune escape strategy can be overcome by gene therapy approaches aimed at over-expressing MICA on tumor cells

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Registro:
Título : Rol del sistema Mica-NKG2D en la inmunovigilancia y en el escape tumoral     =    Role of the MICA-NKG2D system in immunosurveillance and tumor escape
Autor : Fuertes, Mercedes Beatriz
Director : Zwirner, Norberto Walter
Consejero : Arzt, Eduardo
Jurados : Lanari, C.  ; Schillaci, C.  ; García, V.
Año : 2008
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Hospital de Clínicas. Laboratorio de Inmunogenética
Instituto de Biología y Medicina Experimental (IByME). Laboratorio de Inmunopatología
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_4193_Fuertes
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Inmunología
Palabras claves : CELULAS NK; MELANOMA; ESCAPE TUMORAL; VIGILANCIA INMUNOLOGICA; NKG2D; MICA; NK CELLS; MELANOMA; TUMOR ESCAPE; IMMUNOSURVEILLANCE; NKG2D; MICA
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