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Ver el documento (formato PDF)   Gueron, Geraldine.  "Inflamación en la progresión del cancer de prostata. Hemo oxigenasa 1: regulación y significado funcional"  (2009)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte por cáncer en los hombres. La inflamación es un factor de riesgo para esta enfermedad. La Hemo oxigenasa 1 (HO-1), es la isoforma inducible de la enzima limitante en la degradación del hemo y actúa contrarrestando el estrés oxidativo e inflamatorio. En este trabajo investigamos la expresión de HO-1 y sus consecuencias funcionales en líneas tumorales de próstata sensibles (MDA PCa 2b y LNCaP) e insensibles (PC3) a andrógenos. Comprobamos que los niveles basales de HO-1 son menores en PC3 respecto a MDA PCa 2b y LNCaP. El tratamiento con hemina aumentó la expresión de HO-1 tanto a nivel proteico como del mRNA en todas las líneas tumorales y disminuyó significativamente la proliferación e invasión en PC3 y MDA PCa 2b. Por fotografía ‘time-lapse' comprobamos que el tratamiento de PC3 con hemina disminuyó marcadamente la motilidad celular. Se generó la línea estable PC3HO-1, en la cual la sobre-expresión de HO-1 redujo significativamente la proliferación y migración celular respecto a la línea transfectada con el vector vacío. El silenciamiento de HO-1 mediado por siRNA en la línea con altos niveles endógenos de esta proteína (MDA PCa 2b) incrementó significativamente la proliferación y la invasión respecto a las células tratadas con un siRNA control. Mediante array de genes involucrados en inflamación y angiogénesis, identificamos a MMP9 como un nuevo blanco, cuya actividad y expresión fue modulada por manipulación genética y farmacológica de HO-1 en las líneas de PCa. Más aún, células de la línea PC3HO-1 y su respectivo control fueron injectadas s.c. en ratones atímicos nu/nu para el análisis in vivo de tumores creciendo como xenógrafos. El crecimiento tumoral y la expresión de MMP9 se redujeron significativamente en los tumores PC3HO-1 comparado con los xenógrafos controles. Estos resultados implican por primera vez a HO-1 en la proliferación, migración e invasión celular de cáncer de próstata sugiriendo su rol potencial como blanco terapéutico en ensayos clínicos.

Abstract:
Prostate cancer is the second leading cause of cancer-associated death in men. Inflammation has been recognized as a risk factor for this disease. Heme Oxygenase 1 (HO-1), the inducible isoform of the rate-limiting enzyme in heme degradation, counteracts oxidative and inflammatory damage. Here we investigated the regulated expression of HO-1 and its functional consequences in PCa. We studied the impact of genetic and pharmacological disruption of HO-1 in the growth, invasion and migration in androgen sensitive (MDA PCa 2b and LNCaP) and insensitive (PC3) PCa cell lines. Our results show that HO-1 levels are markedly decreased in PC3 compared to MDA PCa 2b and LNCaP). Hemin treatment increased HO-1 at both protein and mRNA levels in all cell lines and decreased cell proliferation and invasion. Furthermore, overexpression of HO-1 in PC3 resulted in markedly reduced cell proliferation and migration. Accordingly, siRNA-mediated silencing of HO-1 expression in MDA PCa 2b cells resulted in increased proliferation and invasion. Using RT-qPCR-generated gene array, a set of inflammatory and angiogenic genes were upor down-regulated in response to HO-1 overexpression identifying MMP9 as a novel downstream target of HO-1. MMP9 production and activity was down-regulated by HO-1 over3expression. Furthermore, PC3 cells stable transfected with HO-1 (PC3HO-1) and controls were injected into nu/nu mice for analysis of in vivo tumor xenograft phenotype. Tumor growth and MMP9 expression was significantly reduced in PC3HO-1 tumors compared to control xenografts. Taken together, these results implicate HO-1 in PCa cell migration and proliferation suggesting its potential role as a therapeutic target in clinical settings.

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Registro:
Título : Inflamación en la progresión del cancer de prostata. Hemo oxigenasa 1: regulación y significado funcional     =    Prostate cancer progression and inflammatory response. Regulation and functional significance of heme-oxygenase 1
Autor : Gueron, Geraldine
Director : Vazquez, Elba Susana
Consejero : Vazquez, Elba Susana
Jurados : Lanari, C.  ; Coso, O.  ; Pignataro, O.
Año : 2009
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_4554_Gueron
Idioma : Español
Area Temática : Química / Química Biológica
Palabras claves : HEMO OXIGENASA 1 (HO-1); CANCER DE PROSTATA; INFLAMACION; METALOPROTEASA 9 (MMP9); HEME-OXYGENASE 1 (HO-1); PROSTATE CANCER; INFLAMMATION; METALLOPROTEASE 9 (MMP9)
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