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Ver el documento (formato PDF)   Giusti, Sebastián.  "Mecanismos celulares y moleculares involucrados en la muerte neuronal inducida por una injuria hipóxica prenatal"  (2009)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
En la presente Tesis hemos utilizado un modelo experimental de hipoxia aguda normobárica en embriones de aves, con el objetivo de elucidar las vías moleculares y eventos de señalización celular que forman parte de los mecanismos de injuria y neuroprotección ante un daño hipóxico en el SNC en desarrollo. Los resultados obtenidos han demostrado que la hipoxia induce un incremento en los marcadores de stress oxidativo y activa la vía apoptótica intrínseca. La muerte apoptótica se encuentra precedida por una inducción de óxido nítrico sintasa mitocondrial (mtNOS), daños ultraestructurales e inhibición del complejo I mitocondriales – ambos cambios dependientes de óxido nítrico. En segundo lugar, se ha establecido que el precondicionamiento con un estímulo hipóxico de baja intensidad, confiere tolerancia parcial a una injuria hipóxica más severa 24 h después. Mediante la administración de moduladores de las HIF-prolil hidroxilasas, demostramos que la acumulación de HIF-1 durante el precondicionamiento es necesaria para que se manifieste la tolerancia a una injuria hipóxica posterior. Por último, observamos que la administración de inhibidores selectivos de nNOS/mtNOS y el precondicionamiento hipóxico, aplicados en forma conjunta, tuvieron un efecto aditivo, logrando una neuroprotección completa. Los resultados obtenidos sugieren que los efectos neuroprotectores de los inhibidores selectivos de nNOS/mtNOS en nuestro modelo se deben a efectos independientes de la acción de NO sobre la vía de HIF-1.

Abstract:
In the present Thesis, a chick embryo model of normobaric acute hypoxia has been used to elucidate the molecular pathways underlying injury and neuroprotection events after a hypoxic insult in developing CNS. Our results demonstrate that in our model hypoxia increases oxidative stress markers and activates the intrinsic apoptotic pathway. Apoptotic cell death is preceded by the up-regulation of mitochondrial nitric oxide synthase (mtNOS), and NO-dependent ultrastructural damage and complex I inhibition. Besides, we have determined that a mild hypoxic event confers partial tolerance to a subsequent strong hypoxic injury 24 h later (hypoxic preconditioning). Using modulators of HIF-prolyl hydroxylases, we have demonstrated that HIF-1 up-regulation during preconditioning is essential to afford neuroprotection. To conclude, we have observed that administration of nNOS/mtNOS specific inhibitors and hypoxic preconditioning had additive effects on neuroprotection. Our results suggest that neuro-protective effects of nNOS/mtNOS inhibitors do not rely on interactions of NO with HIF-1 pathway.

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Registro:
Título : Mecanismos celulares y moleculares involucrados en la muerte neuronal inducida por una injuria hipóxica prenatal     =    Cellular and molecular mechanisms involved in neuronal death induced by a prenatal hypoxic injury
Autor : Giusti, Sebastián
Director : Fiszer de Plazas, Sara
Consejero : Szczupak, Lidia
Jurados : Kornblihtt, A.  ; Calvo, J.  ; De Nicola, A.
Año : 2009
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Instituto de Biología Celular y Neurociencias Prof. Dr. E. De Robertis (IBCN-CONICET). Facultad de Medicina UBA
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_4556_Giusti
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biología Molecular y Celular
Palabras claves : HIPOXIA; SNC EN DESARROLLO; APOPTOSIS; NEUROPROTECCION; OXIDO NITRICO SINTASA MITOCONDRIAL; PRECONDICIONAMIENTO HIPOXICO; HYPOXIA; DEVELOPING CNS; APOPTOSIS; NEUROPROTECTION; MITOCHONDRIAL NITRIC OXIDE SYNTHASE; HYPOXIC PRECONDITIONING
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