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Ver el documento (formato PDF)   Laborde, Evangelina A..  "Caracterización de efectos mediados por complejos inmunes durante la diferenciación de células dedríticas"  (2010)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
La interacción entre los complejos inmunes (CI) y los receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas G, induce respuestas inmunes regulatorias y efectoras. En este trabajo, nos propusimos investigar el efecto de los CI precipitantes sobre la diferenciación y las funciones biológicas de las células dendríticas (CD) derivadas de monocitos. Demostramos que el agregado de CI al inicio del cultivo altera la normal diferenciación de las CD. Así, las CD-CI diferenciadas durante 6 días en presencia de CI presentaron una baja expresión de los marcadores CD1a, CD1b, y una alta expresión de los marcadores CD14, MHC II y CD68, en comparación con las CD diferenciadas convencionalmente, sin embargo, no observamos diferencias en la expresión del marcador de células dendríticas CD11c. Estas alteraciones en el fenotipo correlacionaron con alteraciones en la morfología de las CD. Asimismo, evaluamos el efecto de CI solubles y observamos que sólo los CI solubles preparados con ligero exceso de antígeno, ejercieron un efecto sobre la diferenciación de las CD similar al observado con CI precipitantes. Demostramos además, que el efecto de los CI es tiempo y dosis dependiente e irreversible. Mediante el uso de anticuerpos bloqueantes específicos para los distintos FcγRs, determinamos que el efecto de los CI, es ejercido principalmente a través del FcγRI y en menor medida a través del FcγRII. Las CD-CI inmaduras mostraron altos niveles de CD83, CD86 y CD40, y el tratamiento con LPS no indujo un aumento en la expresión de las mismas. Esta alteración en la maduración de las CD se encontró asociada con una menor producción de IL-12 en respuesta al LPS, mientras que la producción de IL-10 no se vio alterada. Las CD-CI mostraron un perfil de producción de quimioquinas alterado, con un incremento en la producción de CXCL8, CCL2 y CCL3. Asimismo, las CD-CI mostraron una capacidad reducida para inducir una respuesta T alogénica y una menor capacidad endocítica. Demostramos que el efecto ejercido por los CI es independiente de IL-10 y prostaglandinas, mientras que la inhibición de la p38 MAP quinasa, abolió dicho efecto. Nuestros resultados demuestran que los CI afectan severamente la diferenciación, maduración y las funciones biológicas de las CD. Por esta razón, creemos que este estudio puede contribuir a un mejor entendimiento de los eventos involucrados en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes y los desórdenes inflamatorios crónicos como el lupus eritematoso sistémico (LES), la granulomatosis de Wegener, la crioglobulinemia esencial y artritis reumatoidea (AR).

Abstract:
The interaction between immune complexes (IC) and the receptors for the Fc portion of IgG triggers regulatory and effector functions in the immune system. In this study, we investigated the effects of precipitating IC on differentiation and biological functions of human monocyte-derived dendritic cells. Herein, we demonstrated that IC added at the beginning of the culture altered the normal differentiation of DC. IC-DC obtained on day 6, had lower levels of CD1a, CD1b and increased expression of CD14, MHC class II, and the macrophage marker CD68, as compared with normally differentiated DC, however we did not observed any differences in the expression of CD11c, a dendritic cell marker. These alterations on DC phenotype were correlated with morphological alterations on IC-DC. In addition, we also evaluated the effects of soluble immune complexes, and we found that only soluble immune complexes prepared with antigen excess, had similar effects on DC differentiation. Additionally, these effects resulted time and dose dependent, and were irreversible. By using specific blocking FcγR antibodies we demonstrated that the effects of IC were exerted mainly through their interaction with FcγRI and to a lesser extend with FcγRII. Immature IC-DC also showed higher levels of CD83, CD86, and CD40 and the expression of these maturation markers was not further regulated by lipopolysacharide (LPS) treatment. The apparent lack of maturation following TLR stimulation was associated with a decreased production of IL-12, nevertheless, the production of IL-10 was normal. DC-CI showed an altered profile of chemokine production with an increased secretion of CXCL8, CCL2 and CCL3. Furthermore, IC-DC showed a reduced ability to induce allogeneic T cell proliferation, and a lower capacity to uptake dextran-FITC particles. We have found that neither IL-10 nor prostaglandins were involved in immune complexes-mediated inhibition of DC differentiation; however, these effects were abrogated by p38 MAPK inhibition. Take into account our findings reveal that IC strongly affects DC differentiation, maturation and biological functions of DC. Therefore, this study contributes to a better understanding of events involved in the pathogenesis of autoimmune diseases and chronic inflammatory disorders such as Systemic lupus erythematosus (SLE), Rheumatoid arthritis (RA) samples, Wegener's granulomatosis and essential cryoglobulinemia.

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Registro:
Título : Caracterización de efectos mediados por complejos inmunes durante la diferenciación de células dedríticas     =    Characterization of effects mediated by immune complexes during dendritic cells differentiation
Autor : Laborde, Evangelina A.
Director : Isturiz, Martín A.
Consejero : Arzt, Eduardo
Jurados : Fossati, C.  ; Cherñavsky, A.  ; Calvo, J.
Año : 2010
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Instituto de Investigaciones Hematológicas (IIHEMA).
Instituto de Leucemia Experimental (ILEX ÔÇô CONICET).
Academia Nacional de Medicina.
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_4630_Laborde
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Inmunología
Palabras claves : CELULAS DENDRITICAS; COMPLEJOS INMUNES; RECEPTORES PARA EL FRAGMENTO FC DE LAS INMUNOGLOBULINAS G; CD1A; CD14; RECEPTORES PARA EL FRAGMENTO Fc DE LAS INMUNOGLOBULINAS G; CD1a; DENDRITIC CELLS; IMMUNE COMPLEXES; RECEPTORS FOR THE FC PORTION OF IMMUNOGLOBULIN G; CD1A; CD14; RECEPTORS FOR THE Fc PORTION OF IMMUNOGLOBULIN G
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