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Ver el documento (formato PDF)   Guerrieri, Diego.  "Efecto inmunomodulador del inhibidor secretorio de proteasas leucocitarias (SLPI)"  (2010)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
El SLPI es un inhibidor de serino proteasas de 11,7 kDa presente en mucosas y con actividad anti-inflamatoria. El objetivo de este trabajo fue esclarecer la función del SLPI en la respuesta inmune. Los resultados obtenidos in vitro muestran que SLPI disminuye la proliferación linfocitaria inducida por IL-2, anti-CD3 y cultivos mixtos linfocitarios en forma dosis dependiente. El SLPI inhibe la activación linfocitaria disminuyendo los niveles de CD25 e inhibiendo la traslocación al núcleo de NF-κB. La inhibición sobre la proliferación no se observa en ausencia células mononucleares de sangre periférica (CMSP) depletadas de monocitos, y fue restituida en presencia de medio condicionado de monocitos pre-tratados con SLPI. Los monocitos tratados con SLPI producen altos niveles de IL-4, IL-6 e IL-10. Además, el SLPI inhibe la producción de IFN-γ y T-bet inducidos por IL-2 y un lisado de Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Por otro lado el SLPI disminuye la cantidad de células CD25+/Foxp3+ y la secreción de TGF-β inducida por la elastasa y aumenta los niveles de IL-17 e IL-6. Estos resultados sugieren que el SLPI modula la respuesta inmune adaptativa inhibiendo la diferenciación de las células hacia un patrón Th1, las Treg y favoreciendo el perfil Th2 y Th17. Sin embargo, en modelos murinos in vivo, la administración de SLPI parece tener un efecto anti-inflamatorio; dado que el SLPI fue capaz de limitar las lesiones en la orquitis autoinmune experimental. Este efecto modulador de la respuesta inmune también se pudo corroborar en pruebas de hipersensibilidad retardada y en trasplante de piel. Por otro lado, los niveles de SLPI plasmático y la capacidad linfoproliferativa fue examinada en donantes sanos, pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y pacientes con cáncer de pulmón. Se pudo probar la existencia de una correlación negativa entre la proliferación linfocitaria y los niveles plasmáticos de SLPI para pacientes con EPOC y cáncer de pulmón pero no así para los dadores sanos. Estos resultados muestran al SLPI como una molécula con capacidad inmunomoduladora y los niveles de SLPI plasmáticos podrían ser un índice indirecto de la capacidad linfoproliferativa en los pacientes con EPOC y cáncer de pulmón.

Abstract:
Human SLPI is an 11.7 kDa cationic non-glycosylated serine protease inhibitor constitutively produced in mucosal surfaces such as airway epithelium and human uterus, but can also be secreted by inflammatory cells. The aim of this work was to evaluate the function of SLPI in the immune response. Results obtained in vitro shows that SLPI decreased the lymphocyte proliferation induced by IL-2, anti-CD3 and mixed lymphocyte reaction (MLR) in a dose-dependent manner. SLPI inhibits lymphocyte activation by decreasing CD25 expression and avoiding IkB degradation. SLPI inhibition was not observed by depleting monocytes from PBMCs and it was restored by adding monocytes or culture supernatant. Monocytes treated with SLPI, produced IL-4, IL-6 and IL-10 and decreased the expression of IFN-γ. Furthermore SLPI decreased CD25+/Foxp3+ cells and TGF-β production but increased IL-17 expression on lymphocytes. To determine the relevance of this effect in vivo, we investigated the immunoregulatory role of SLPI in an experimental autoimmune orchitis (EAO), delayed-type hypersensitivity models and in a skin transplantation model. SLPI significant decreased the EAO incidence. Even more the delayed-type hypersensitivity was reduced by SLPI and the allograft rejection was decreased. Furthermore, we evaluated a putative correlation between SLPI plasma levels and proliferation in healthy donors (HD; n =15), chronic obstructive pulmonary disease (COPD, n =17) and lung cancer (n = 23) patients. Plasma SLPI concentration was correlated with PBMC proliferation in COPD and lung cancer patients but not in HD. Our results demonstrated that SLPI has an immunomodulator effect on lymphocytes and that plasma SLPI concentration might be used as a marker of lymphocyte proliferation to follow up the immune status.

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Registro:
Título : Efecto inmunomodulador del inhibidor secretorio de proteasas leucocitarias (SLPI)     =    Immunomodulator effect of secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI)
Autor : Guerrieri, Diego
Director : Chuluyan, H. Eduardo
Consejero : Wainstok, Rosa
Jurados : Calvo, Juan Carlos  ; Trevani, Analía  ; Pérez Leirós, Claudia
Año : 2010
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Tercera Cátedra de Farmacología
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_4673_Guerrieri
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Inmunología
Palabras claves : SLPI; LINFOCITOS; MONOCITOS; HOMEOSTASIS; SLPI; LYMPHOCYTES; MONOCYTES; HOMEOSTASIS
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