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Ver el documento (formato PDF)   Elhalem, Eleonora.  "Diseño y síntesis de nucleósidos carbocíclicos conformacionalmente restringidos"  (2010)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
Los nucleósidos carbocíclicos son análogos de nucleósidos en los que el átomo de oxígeno del anillo furanósico está reemplazado por un grupo metileno. La ausencia de una verdadera unión glicosídica le otorga mayor estabilidad metabólica pues no son afectados por fosforilasas e hidrolasas que sí atacan a los nucleósidos convencionales. Las enzimas responsables de distintas acciones farmacológicas de los nucleósidos convencionales también reconocen los análogos carbocíclicos correspondientes, obteniéndose un amplio rango de propiedades biológicas, especialmente como agentes antivirales y antitumorales. La conformación en este tipo de drogas cumple un rol fundamental en la actividad biológica; sin embargo, los carbanucleósidos presentan una conformación distinta a la de los nucleósidos convencionales en solución, por lo que son menos efectivos. N-metano-carba-timidina (50), un carbanucleósido sintético rígido en la conformación Norte y estructuralmente relacionado al nucleósido carbocíclico natural neplanocina C (48), construido en un sistema bicíclicohexano, exhibió una potentísima acción antiherpética, incluso mayor que aciclovir. Por este motivo, se llevaron a cabo estudios sintéticos para optimizar su estructura química. En los dos primeros capítulos de esta tesis se describen los antecedentes de nucleósidos, sus análogos carbocíclicos y aquellos que presentan restricciones conformacionales. También se incluye un resumen de los métodos de síntesis más comunes para la preparación de carbanucleósidos y la síntesis y actividad biológica de los compuestos más relevantes de esta familia de análogos. En el tercer capítulo se extendió el estudio de la monoprotección regioselectiva de glicoles por tratamiento con DIBAL-H y ortoformiato de metilo catalizado por nitrato cérico amónico. Este estudio surgió de la necesidad de proteger regioselectivamente un hidroxilo alílico secundario frente a uno homoalílico, durante la síntesis enantioselectiva de (+)-neplanocina F (183), realizada en nuestro laboratorio. En los capítulos cuatro y cinco se presenta la primera síntesis de nucleósidos carbocíclicos conformacionalmente restringidos en una conformación de tipo Norte, construidos en un sistema tiabiciclohexano. Para dicho estudio se desarrollaron nuevos métodos para la preparación de episulfuros fusionados a anillos de cinco miembros sintetizándose primero modelos simples de carbanucleósidos construidos sobre este sistema azufrado. N-tia-carba-timidina (273) se comportó como un agente antiherpético muy potente, comparable a aciclovir.

Abstract:
Carbocyclic nucleosides are nucleosides analogues in which the oxygen atom of the furanose ring is substituted by a methylene group. These analogues have great metabolic stability because they are unaffected by phosphorylases and hydrolases that cleave the glycosidic bond of conventional nucleosides. The responsible enzymes for pharmacological actions of conventional nucleosides also recognize the carba-analogues displaying a wide range of biological properties, especially as antiviral and antitumoral agents. The conformation of this type of drugs plays an important role in the biological activity. In solution, carbanucleosides present a different conformation than for conventional nucleosides, for that reason they are less effective in molecular recognition processes. N-methano-carba-thymidine (50), a carbocyclic nucleoside locked in the North conformation and structurally related to the natural carbanucleoside neplanocin C (48), built on a bicyclohexane system, exhibited potent antiherpetic activity, even greater than acyclovir, a well-known antiherpetic agent. Synthetic studies motivated to optimize the chemical structure of 50 were performed. Chapters one and two provide an introduction to nucleosides, carbocyclic nucleosides and those with conformational restrictions. A summary of the most common synthetic methods to prepare carbanucleosides and the synthesis and biological activity of representative members of this family of compounds are included. Chapter three describes the study of the scope about the regioselective monoprotection of glycols by treatment with DIBAL and methyl orthoformate catalyzed by ceric ammonium nitrate. This study emerged as a consequence of the need of protecting regioselectively a secondary allylic hydroxyl group over a homoallylic in the course of the enantioselective synthesis of (+)-neplanocin F (183), developed in our laboratory. Chapter four and five present the first synthesis of conformationally locked carbocyclic nucleosides built on a thiabicyclohexane system, in a Northern-type geometry. For this purpose, new methods for the preparation of an episulfide group fused to a five-member ring were developed. At the beginning, simple models of carbanucleosides built on this sulfur-containing system were prepared. N-thia-carba-thymidine (273) behaved as a very potent antiherpetic agent showing potency comparable to acyclovir.

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Registro:
Título : Diseño y síntesis de nucleósidos carbocíclicos conformacionalmente restringidos     =    Design and synthesis of conformationally restricted carbocyclic nucleosides
Autor : Elhalem, Eleonora
Director : Rodriguez, Juan Bautista
Consejero : Rodriguez, Juan Bautista
Año : 2010
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Orgánica
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_4946_Elhalem
Idioma : Español
Area Temática : Química / Química Orgánica
Química / Farmacología
Palabras claves : CARBANUCLEOSIDOS; N-METANO-CARBA-TIMIDINA; AGENTES ANTIVIRALES; EPISULFUROS; CARBACYCLIC NUCLEOSIDES; N-METHANO-CARBA-THYMIDINE; ANTIVIRAL AGENTS; EPISULFIDES
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