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Ver el documento (formato PDF)   Colettis, Natalia Claudia.  "Influencia de diversos factores biológicos y experimentales sobre la memoria en la rata: el "valor de la experiencia previa"; rol de los receptores muscarinicos y NMDA del hipocampo"  (2011)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
Resumen PARTE I - En la primera parte de esta Tesis se investigaron los efectos de ciertos factores biológicos y experimentales sobre la formación de memorias en la rata, analizando su desempeño en la evitación inhibitoria (IA) y en un campo abierto (OF). La tarea de IA de un choque eléctrico en un paso, involucra aprendizaje asociativo y es uno de los paradigmas con componentes aversivos más utilizados en estudios sobre memoria y aprendizaje, especialmente en roedores; es dependiente de hipocampo y otras estructuras. Se investigaron los efectos de la intensidad del estímulo, de la manipulación sistemática desde el destete, del ciclo luz/oscuridad, posibles diferencias entre machos y hembras, así como la influencia de una experiencia previa de exposición y habituación a otro ambiente, sobre el desempeño de ratas en IA. - No hubo diferencias significativas en el desempeño entre hembras y machos. Los animales con manipulación sistemática, entrenados en IA con estimulación “fuerte”, tuvieron mejor desempeño que aquellos sin manipulación; hubo correlación entre la intensidad del estímulo durante el entrenamiento en IA y la expresión de la memoria de larga duración (LTM), mientras que no la hubo en los grupos sin manipulación sistemática. El estímulo para evidenciar aprendizaje fue menor para hembras que para machos de la misma edad, y permitió la expresión tanto de LTM como de una memoria de corta duración (STM) de IA. - Una exposición al OF de 3 o 5 min, no modificó el desempeño en IA cuando el entrenamiento fue suave. Los animales expuestos 2 veces al OF en días consecutivos, mostraron habituación. La exposición a 1 o 2 OF – es decir, con o sin habituación - no produjo cambios en la LTM de la IA con entrenamiento suave. En cambio, 2 OF facilitaron la memoria de IA con entrenamiento fuerte. - El efecto del OF sobre la IA parece depender del nivel de entrenamiento, lo que sugiere que la relevancia comportamental del estímulo podría ser determinante. Se puede especular que un choque más intenso - más doloroso y, en consecuencia, más aversivo -, sería muy relevante para el comportamiento ya que produciría una estimulación sensorial mayor, con la posibilidad de establecer más asociaciones y más fuertes; se reclutarían más circuitos neurales de la misma región en el substrato previamente “sembrado” por el OF, y tal vez de otras áreas cerebrales, induciendo cambios plásticos en más sinapsis, dando lugar a un registro robusto de esa memoria. Desde un enfoque evolutivo, podría representar menos costo el que una experiencia poco o nada aversiva (OF) se asociara fuertemente con una aversiva (IA/choque), sólo cuando esta última fuera comportamentalmente relevante (por ej., produciendo fuerte dolor o daño). Resumen PARTE II - La transmisión muscarínica es requerida tanto durante la adquisición como durante la consolidación temprana para la formación de una LTM de IA, ya que el bloqueo de los receptores muscarínicos (RAChM) extendido o restringido al hipocampo dorsal produce amnesia. El bloqueo de los receptores de glutamato NMDA (RNMDA) del hipocampo durante la consolidación también produce amnesia. - Se analizó el efecto del bloqueo de receptores RNMDA y RAChM en la memoria de la IA luego de: 1) exposición única al OF - novedad - y 2) exploración de un ambiente familiar - 2 OF - ; ambas condiciones posibilitaron la formación de una LTM a pesar del bloqueo extendido de RAChM o de RAChM del hipocampo. La doble exposición al OF también permitió prevenir o superar la amnesia por bloqueo de los RNMDA del hipocampo así como por la inhibición de la síntesis proteica. Durante y luego de la exploración y reexposición al OF se produce un incremento sostenido en la liberación de acetilcolina en hipocampo y corteza, lo que podría contribuir a “preparar el substrato” (aumento de excitabilidad?) para la necesaria plasticidad sináptica que daría lugar a la LTM. Por este y otros mecanismos podría haber disminución del umbral para la inducción de cambios plásticos subyacentes a la formación de la traza, su codificación y consolidación en una LTM. En el marco de la hipótesis de “Etiquetado sináptico y captura de proteínas de plasticidad”, se puede interpretar que dichas proteínas sintetizadas durante el OF previo a la IA facilitarían la plasticidad sináptica en la misma estructura; sin embargo, la inhibición de la síntesis proteica por administración de anisomicina en hipocampo, antes o después del OF previo, que produjo amnesia anterógrada en IA aún cuando se administró 2 horas antes del entrenamiento, también fue superada por la previa exposición al OF, lo que sugiere fuertemente que otra región o estructura debería estar involucrada en este efecto. - También se analizó el rol de subtipos de RNMDA del hipocampo en la consolidación temprana de la memoria de IA. Se ha propuesto que los RNMDA que contienen la subunidad NR2B tiene un papel crítico en determinar el umbral de la plasticidad en el establecimiento de una memoria. El bloqueo selectivo de estos receptores ejerció un efecto promotor en la consolidación de LTM de la IA con entrenamiento subumbral, y facilitador cuando el entrenamiento fue suave. Los resultados corroboran que los RNMDA del hipocampo dorsal son requeridos durante la consolidación de IA, aunque aquellos conteniendo NR2B se comportan como inhibidores durante la consolidación, al menos en etapas tempranas.

Abstract:
Abstract PART I In the first part of this Thesis the effects of diverse biological and experimental factors over memory formation in the rat were investigated, by analyzing the performance in inhibitory avoidance (IA) and in an open field (OF). The IA of an electric foot shock in one step involves associative learning and is one of the most commonly used behavioral paradigms with aversive content in learning and memory studies, particularly in rodents; it depends on the hippocampus and other central structures. The effects of the stimulus intensity, of systematic handling, of the light/dark cycle, the possible males and females differences, as well as the influence of previous exposure and habituation to another environment (OF) on IA performance of rats were investigated. There were no significant differences in performance between males and females. The rats with handling that were trained in IA with a strong stimulus showed a better performance than those without handling. Statistical correlation was found between footshock intensity and long term memory (LTM) expression, while no correlation was found in rats without this handling. The shock level that allowed to evidence learning was lower for females than for males of same age and that led to LTM expression as well as short term memory (STM) of IA. Neither 3 or 5 minutes exposure to the OF showed any significant effect over rats´ performance in IA when trained with a mild shock. Two OF sessions, in two consecutive days, led to habituation. The previous exposure to one or two OF sessions – i.e. with or without habituation – did not modify IA LTM with a mild training but 2 OF sessions facilitated IA memory with a strong stimulus instead. The OF effects on the IA seemed to depend on the training level, suggesting that the behavioral relevance of the stimulus could be determinant. It could be speculated that a more intense shock – more painful and consequently, more aversive – would be very relevant for behavior since it would entail a higher sensorial stimulation, giving the possibility for setting more and/or stronger associations; more neural circuits would be recruited in the same region, in the OF previously “seeded substrate”, and maybe, of other brain areas, producing plastic changes induction in more synapses, leading to a robust recording of that memory. From an evolutionary point of view it could represent a lower cost if a little or none aversive experience (OF) would be strongly associated with an aversive one (IA/strong shock) only when the latest were behaviorally relevant - i.e., causing pain or damage - . Abstract PART II The cholinergic muscarinic transmission is required for acquisition as well as for early consolidation of an IA LTM, since the blockade of muscarinic receptors (MAChR) either extended or restricted to dorsal hippocampus causes amnesia. The blockade of hippocampal glutamate NMDA receptors (NMDAR) during consolidation produces amnesia also. The participation of MAChR and NMDAR in memory of IA was analized following: 1) only one exposure to the OF – novelty -, and 2) the exploration of a familiar environment – 2 OF -; both conditions led to LTM formation in spite of either the extensive or restricted to the hippocampus, MAChR blockade. The double exposure to the OF also allowed to prevent or overcome the amnesia caused by hippocampal NMDAR blockade or protein synthesis inhibition. During and after OF exposure and reexposure there is a continuous increase in ACh release from both hippocampus and cortex which could contribute to “prime the substrate” (increase in excitability?) for the necessary synaptic plasticity that would lead to LTM. By this and other mechanisms, the threshold for induction of plastic changes underlying the trace formation, its codification and consolidation into an LTM, could be lowered. In the frame of the “Synaptic tagging and capture of plasticity-related proteins” hypothesis, these proteins synthesized during the previous OF would facilitate synaptic plasticity for the next task, in the same structure. However, the hippocampal protein synthesis inhibition by anysomicin, administrated either before or after de OF, which induced anterograde amnesia in the IA, even 2 hours before training, was also prevented or overcame by previous exposure to the OF, strongly suggesting that other region or structure should be involved in this effect. Then we studied the differential role of this NMDAR of the dorsal hippocampus in memory consolidation. It has been suggested that NMDAR containing NR2B play a critical role in determining the plasticity threshold in memory formation. The selective blockade of this receptors 1) promoted memory consolidation enabling the LTM formation of the IA with an underthreshold training, 2) had a facilitatory effect over LTM formation of the IA with a mild training. The results corroborated that the NMDAR in dorsal hippocampus are required during IA consolidation, whereas those subtypes containing NR2B behave as inhibitors during memory consolidation, at least in early stages.

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Registro:
Título : Influencia de diversos factores biológicos y experimentales sobre la memoria en la rata: el "valor de la experiencia previa"; rol de los receptores muscarinicos y NMDA del hipocampo     =    The influence of diverse biological and experimental factors on memory in the rat: "the value of the previous experience"; role of hippocampal muscarinic and NMDA receptors
Autor : Colettis, Natalia Claudia
Director : Jerusalinsky, Diana
Jurados : Medina, Jorge  ; Baratti, Carlos M.  ; Delorenzi, Alejandro
Año : 2011
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencias "Prof. E. De Robertis"
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_4950_Colettis
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Memoria
Biología / Fisiología Animal
Palabras claves : MEMORIA; RECEPTORES MUSCARINICOS; RECEPTORES NMDA; CAMPO ABIERTO; EVITACION INHIBITORIA; HIPOCAMPO; RATA; MEMORY; MUSCARINIC RECEPTORS; NMDA RECEPTORS; OPEN FIELD TASK; ONE STEP INHIBITORY AVOIDANCE TASK; HIPPOCAMPUS; RAT
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