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Ver el documento (formato PDF)   Geffner, Laura Judith.  "Alteración del eje IFN-gamma/IL-4 e inhibición de la respuesta citotóxica T antígeno-específica como mecanismo de evasión de la respuesta inmune por la cepa de Mycobacterium tuberculosis multirresistente a drogas M"  (2011)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
La tuberculosis multirresistente a drogas (MDR-TB) plantea una amenaza real al control y la eliminación de la tuberculosis (TB) que, a pesar de ser una enfermedad prevenible y curable, continúa siendo uno de los principales problemas de la salud pública. En el presente trabajo caracterizamos la respuesta inmune adaptativa frente a dos cepas causantes de brotes de MDRTB en Argentina, M y Ra, en pacientes con MDR-TB, TB sensible a drogas (STB) e individuos sanos con infección latente (N). Además, determinamos cuáles son los factores involucrados en la evasión de la respuesta T citotóxica (CTL) por la cepa M, en comparación con 410, un aislado estrechamente relacionado con M pero de baja virulencia. Nuestros resultados muestran que: 1) la inducción de citoquinas y de la respuesta CTL Mtb-específicas dependen tanto del status inmunológico del huésped como del genotipo de Mtb; 2) los pacientes con MDR-TB presentan una alteración del eje IFN-γ/IL-4, una respuesta CTL disminuida y un aumento de linfocitos T reguladores; 3) M y Ra son pobres inductoras de IFN-γ en N y 4) M es una gran inductora de IL-4 en MDR-TB y S-TB, sugiriendo que M explota y aumenta la tendencia pre-existente de estos pacientes a generar respuestas Th2; y 5) M es una pobre inductora de CTL tanto en MDR-TB y S-TB como N a diferencia de 410, indicando que la carencia de CTL es una característica de M. La cepa M emplearía varios mecanismos para inhibir la respuesta CTL: a) alteración en la formación de conjugados CTL-CB; b) disminución en la expresión de moléculas líticas y RANTES; c) una activación disminuida, determinada por la baja expresión de CD69; y d) una escasa ayuda CD4+.

Abstract:
Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) poses a real threat to control and elimination of tuberculosis (TB) that, despite being a curable illness that can be prevented, is still one of the main problems of public health. In the present work we characterize the adaptive immune response against two strains that caused MDR-TB outbreaks in Argentina, M and Ra, in patients with MDR-TB, drugsensitive TB (S-TB) and healthy individuals with latent infection (N). Furthermore, we determine which are the factors involved in the cytotoxic T cell (CTL) response evasion by strain M, comparing with 410, a clinical isolate closely related with M but of low virulence. Our results show that: 1) cytokine induction and CTL response Mtb-specific depend on the immune status of the host but also on the Mtb genotype; 2) MDR-TB patients present an alteration of the IFN-γ/IL-4 axis, a diminished CTL response and a rise in regulatory T cells; 3) M and Ra are poor IFN-γ inducers in N; 4) M is the best IL-4 inducer in MDR-TB and S-TB, suggesting that M explits and enhances the pre-existing tendency of these patients to generate a Th2 type response; and 5) strain M is a poor CTL response inducer both in MDR-TB and S-TB as well as in N, and this difference with strain 410 points out that CTL impairment is specific from M. Strain M would employ several mechanisms to inhibit CTL response: a) alteration of conjugate formation between CTL and target cells; b) low lytic molecules and RANTES expression; c) diminished immune activation, as determined by CD69 expression; and d) a limited CD4+ T cell help.

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Registro:
Título : Alteración del eje IFN-gamma/IL-4 e inhibición de la respuesta citotóxica T antígeno-específica como mecanismo de evasión de la respuesta inmune por la cepa de Mycobacterium tuberculosis multirresistente a drogas M     =    IFN gamma/IL-4 axis alteration and antigen-specific cytotoxic T cell response inhibition as an immune evasion mechanism by multidrug resistant mycobacterium tuberculosis strain M
Autor : Geffner, Laura Judith
Director : de la Barrera, Silvia
Consejero : Pettinari, María Julia
Jurados : García, Verónica Edith  ; Bottasso, Oscar Adelmo  ; Bigi, Fabiana
Año : 2011
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Academia Nacional de Medicina. Instituto de Medicina Experimental
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_4999_Geffner
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Inmunología
Biología / Biomedicina
Palabras claves : TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE A DROGAS; LINFOCITO T CITOTOXICO; MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS; LINFOCITO T REGULADOR; EVASION DE LA RESPUESTA INMUNE; MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS; CYTOTOXIC T LYMPHOCYTE; MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS; T REGULATORY CELL; IMMUNE RESPONSE EVASION
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