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Ver el documento (formato PDF)   Bellusci, Carolina Paula.  "Implicancias de la farmacogenética en la infección pediátrica por HIV-1"  (2011)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
El gen de resistencia a múltiples drogas (MDR1) codifica para la Glicoproteína P (P-gp), que bombea diversos sustratos hacia el exterior de la célula, entre ellos los antirretrovirales: inhibidores de proteasa (PI). Además, el nivel de expresión de MDR1 está regulado por el receptor nuclear PXR. En el presente trabajo de Tesis Doctoral evaluamos la influencia de los polimorfismos de nucleótido simple (SNP) de MDR1 (T-129C, C1236T y C3435T) y PXR (C63396T) en la infección pediátrica por HIV-1, la respuesta al tratamiento antirretroviral y la expresión de P-gp. Los SNPs C1236T y C3435T cumplirían un rol protector retrasando la progresión a SIDA pediátrico, pero no afectarían la transmisión vertical por HIV-1. Además, evaluamos el efecto de los SNPs en la respuesta antirretroviral al PI lopinavir, demostrando que el SNP C1236T se asocia con una menor concentración plasmática de la droga y una mayor carga viral. Por otra parte, analizamos si los niveles de expresión de P-gp en linfocitos CD4+ se asocian con los SNPs de MDR1 o PXR, sin hallar diferencias entre los distintos genotipos. Sin embargo, observamos que el nivel de expresión de P-gp en linfocitos CD4+ aumenta con la edad y la infección pediátrica por HIV-1. En conjunto, nuestros resultados sugieren que P-gp es un factor clave tanto en la modulación de la infección por HIV-1, independientemente de su función en el transporte de drogas, como en la respuesta a la terapia antirretroviral.

Abstract:
The multidrug resistant gene (MDR1) encodes for P-glycoprotein (P-gp), which pumps several substrates out of the cell, such as the antiretroviral protease inhibitors (PI). In addition, the MDR1 expression level is regulated by the nuclear receptor PXR. In the present PhD Thesis we evaluated the influence of the single nucleotide polymorphisms (SNP) T-129C, C1236T y C3435T of MDR1 and C63396T of PXR in HIV-1 pediatric infection, response to antiretroviral therapy and P-gp expression. The SNPs C1236T and C3435T may play a protective role delaying progression to pediatric AIDS, but we did not observe an effect HIV-1 vertical transmission. In addition, we evaluated the effect of SNPs on antiretroviral response to the PI lopinavir, demonstrating that the SNP C1236T is associated with a lower drug plasma concentration and a higher viral load. We analyzed whether P-gp expression levels in CD4+ lymphocytes are associated with the SNPs of MDR1 or PXR, but no differences between the genotypes were found. However, we observed that P-gp expression levels in CD4+ lymphocytes increase with the age and the HIV-1 pediatric infection. Our results suggest that P-gp is a key factor either in the modulation of the HIV-1 infection, independently of its function in drug transport, or in the response to antiretroviral therapy.

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Registro:
Título : Implicancias de la farmacogenética en la infección pediátrica por HIV-1     =    Implication of the pharmacogenetic in the HIV-1 pediatric infection
Autor : Bellusci, Carolina Paula
Director : Mangano, Andrea
Sen, Luisa
Consejero : Alché, Laura
Jurados : Martínez Peralta, Liliana Amalia  ; Gherardi, María Magdalena  ; García, Cybele Carina
Año : 2011
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Hospital de Pediatría ÔÇ£Prof. Dr. Juan P. GarrahanÔÇØ. Laboratorio de Biología Celular y Retrovirus
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5020_Bellusci
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biología Molecular y Celular
Biología / Biomedicina
Biología / Virología
Palabras claves : GLICOPROTEINA P; MDR1; PXR; POLIMORFISMO DE NUCLEOTIDO SIMPLE; HIV-1; SIDA PEDIATRICO; FARMACOGENETICA; P-GLYCOPROTEIN; MDR1; PXR; SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM; HIV-1; PEDIATRIC AIDS; PHARMACOGENETIC
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