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Ver el documento (formato PDF)   Pérez Mazliah, Damián Eduardo.  "Efecto del tratamiento con benznidazol sobre la respuesta celular T específica para Trypanosoma cruzi en pacientes en la etapa indeterminada de la enfermedad de Chagas crónica"  (2011)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
La enfermedad de Chagas, causada por el parasito protozoario intracelular Trypanosoma cruzi, afecta alrededor de 8 a 10 millones de personas desde el Sur de California hasta Sudamérica y Europa occidental. A pesar de ser la causa más frecuente de cardiomiopatía infecciosa del mundo, pocas personas infectadas reciben tratamiento. La mayor limitación para desarrollar nuevas drogas y evaluar su eficacia reside en la falta de ensayos que permitan determinar de manera confiable la carga parasitaria y la eliminación definitiva del parásito. Diversos estudios de nuestro laboratorio, incluyendo el presente trabajo, han demostrado que los linfocitos T periféricos específicos de T. cruzi en pacientes con enfermedad de Chagas crónica muestran características funcionales y fenotípicas de células efectoras o de memoria efectora con baja capacidad de proliferación homeostática y requieren, por lo tanto, del estímulo antigénico para permanecer en circulación. De esta forma, es de esperar que los cambios en la carga parasitaria inducidos por el tratamiento etiológico se vean reflejados en alteraciones en la respuesta celular T. En el presente trabajo, se determinó en forma periódica la frecuencia de linfocitos T periféricos específicos de T. cruzi, los títulos de anticuerpos específicos de T. cruzi y el estado clínico en 43 voluntarios adultos con infección crónica por T. cruzi bajo tratamiento con benznidazol durante un período de seguimiento de tres años. Estas mediciones fueron comparadas con valores previos al tratamiento y con valores obtenidos a partir de un grupo control no tratado. La frecuencia de linfocitos T periféricos específicos de T. cruzi productores de IFN-γ disminuyó significativamente luego del transcurso de un año de inicio del tratamiento con benznidazol en la mayoría de los pacientes estudiados, alcanzando posteriormente valores por debajo del límite de detección en gran parte de los pacientes tratados. Llamativamente, esta disminución fue en muchos casos precedida por un incremento significativo en la frecuencia de linfocitos T específicos de T. cruzi productores de IFN-γ con fenotipo efector o de memoria efectora entre dos y seis meses luego del tratamiento. Por el contrario, la frecuencia de linfocitos T periféricos específicos de T cruzi permaneció relativamente estable en ausencia de tratamiento. A pesar de las alteraciones significativas en la respuesta celular T, solo 6 de 43 pacientes tratados con benznidazol mostraron seroconversiones a valores negativos de los títulos de anticuerpos específicos de T. cruzi y solo 3 pacientes mostraron progresión hacia estadios clínicos mas avanzados de la enfermedad. Sin embargo, estos últimos son resultados esperables, teniendo en cuenta que el período de seguimiento fue relativamente corto. Un seguimiento similar fue llevado a cabo en un grupo de 15 voluntarios adultos con infección crónica por T. cruzi sometidos a un esquema novedoso de tratamiento combinado secuencial con alopurinol seguido de benznidazol. La frecuencia de linfocitos T periféricos específicos de T. cruzi productores de IFN-γ se vio también significativamente afectada por el tratamiento combinado; observándose una disminución inmediatamente después de la administración de alopurinol, así como luego de la finalización del tratamiento combinado con la administración de benznidazol. Más aún, el tratamiento con alopurinol promovió un aumento significativo en el porcentaje de linfocitos T vírgenes totales en periferia, acompañado de una disminución significativa en los niveles de activación de la población total de linfocitos T determinada por la expresión del marcador de activación HLA-DR. Este fenómeno se mantuvo luego del tratamiento con benznidazol. Si bien ninguno de los pacientes estudiados mostró seroconversión completa a valores negativos durante el período de seguimiento, un análisis más exhaustivo de los datos mostró que los títulos de anticuerpos específicos de T. cruzi disminuyeron significativamente luego de finalizado el tratamiento combinado. Estudios in vitro con una variedad de antígenos y el mitógeno PMA mostraron que el alopurinol ejerce un efecto directo en la activación de linfocitos T humanos. De esta forma, el aumento en el porcentaje de linfocitos T vírgenes totales en periferia y la disminución de la expresión del marcador de activación HLA-DR luego del tratamiento con alopurinol podría explicarse por un efecto inmunomodulador directo del alopurinol sobre el sistema inmune del huésped, una disminución en la carga parasitaria, o por una combinación de ambos efectos. El efecto antiinflamatorio del alopurinol podría ser beneficioso para prevenir el desarrollo de alteraciones cardiacas, previamente asociadas con el proceso de inflamación crónica en la enfermedad de Chagas. En conclusión, tanto el tratamiento clásico con benznidazol así como el esquema novedoso de tratamiento combinado secuencial con alopurinol seguido de benznidazol generaron un marcado impacto sobre el sistema inmune específico de T. cruzi en pacientes con enfermedad de Chagas crónica. Estos resultados son altamente indicativos de eficacia terapéutica y cura parasitológica en un conjunto sustancial de pacientes.

Abstract:
Chagas disease, caused by the intracellular protozoan parasite Trypanosoma cruzi, affects around 8 to 10 million people from Southern California to South America and Western Europe. In spite of being the most common cause of infectious cardiomyopathy in the world, few infected subjects receive any treatment. The major limiting factor in developing and evaluating potential new drugs for their efficacy is the lack of reliable tests to assess parasite burden and elimination. Several studies from our research group, including the present work, have demonstrated that T. cruzi-specific T cells in chronically T.cruzi-infected subjects display phenotypic features of effector/effector memory cells that lack homeostatic proliferation capability and rely on antigenic stimulation to remain in circulation. Therefore, it can be reasoned that changes in parasite-load induced by etiological treatment might be reflected in alterations of T cell responses. T. cruzi-specific T cells and antibodies, as well as the clinical status, were measured periodically over a 3-year follow-up period in 43 adult volunteers with chronic T. cruzi infection under treatment with benznidazole. These measurements were compared with pre-treatment conditions and with values in an untreated control group. The frequency of peripheral IFN-γ-producing T cells specific for T. cruzi declined as early as 12 months after the benznidazole treatment was administered and subsequently became undetectable in a substantial proportion of treated subjects. The shift to negative IFN-γ T cell responses was highly associated with an early increase in IFN-γ-producing T cells with phenotypic features of effector/effector memory cells in a subset of subjects. Conversely, the frequency of peripheral T. cruzi-specific T cells remained relatively stable in the absence of treatment. Not surprisingly, given the relatively short follow-up period, in only 6 out of 43 treated subjects the results of conventional serological tests became negative during the follow-up period. In addition, only 3 subjects exhibited progression in the assessment of disease severity during the follow-up period (2 in the benznidazole-treated group and 1 in the untreated group). A similar follow-up study was also conducted on a group of 15 adult volunteers with chronic T. cruzi infection who submitted to a novel combined sequential treatment with allopurinol followed by benznidazole. The frequency of peripheral IFN-γ-producing T. cruzi-specific T cells was highly affected by the combined treatment; the impact was registered early after allopurinol administration, as well as after the completion of the combined treatment. In addition, the treatment with alopurinol promoted an increase in the frequency of total peripheral naïve T cells and a decrease in the frequency of total T cells expressing the activation marker HLA-DR. These observations were sustained after the completion of the combined treatment with benznidazole administration. Although none of the subjects studied showed complete seronegative conversion during the follow-up period, the levels of T. cruzi- specific antibodies significantly decreased after completion of the combined treatment. In vitro studies using a variety of antigens as well as mitogen showed that allopurinol exerted a direct effect on T cell activation. Thus, the early improvement in total naïve T cells and the decrease in the expression of the activation marker HLA-DR after alopurinol treatment may be explained either as a direct effect of allopurinol on the host immune system or by a decrease in parasite load, or a combination of both effects. The anti-inflammatory effect of alopurinol could be beneficial in preventing the development of cardiac symptoms, previously associated with the process of chronic inflammation in Chagas disease. In summary, benznidazole treatment, as well as a novel combined sequential treatment with allopurinol followed by benznidazole, during chronic Chagas disease have a substantial impact on parasite-specific immune responses that is likely indicative of treatment efficacy and cure.

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Registro:
Título : Efecto del tratamiento con benznidazol sobre la respuesta celular T específica para Trypanosoma cruzi en pacientes en la etapa indeterminada de la enfermedad de Chagas crónica     =    Effect of beznidazole treatment on Trypanosoma cruzi-specific T cell responses in patients in the indeterminate phase of chronic chagas disease
Autor : Pérez Mazliah, Damián Eduardo
Director : Laucella, Susana Adriana
Consejero : Gürtler, Ricardo
Jurados : Alonso, Guillermo  ; Solana, María E.  ; Petray, Patricia B.
Año : 2011
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Instituto Nacional de Parasitología ÔÇ£Dr. Mario Fatala
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5024_PerezMazliah
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biomedicina
Biología / Inmunología
Palabras claves : ENFERMEDAD DE CHAGAS; TRYPANOSOMA CRUZI; LINFOCITOS T; BENZNIDAZOL; ALOPURINOL; CHAGAS DISEASE; TRYPANOSOMA CRUZI; T CELLS; BENZNIDAZOLE; ALLOPURINOL
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