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Ver el documento (formato PDF)   Chiarella, Paula.  "Estrategias de inmunoterapias contra tumores murinos durante el estado de inmunosupresión inducido por el tumor"  (2012-02-16)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
Aunque los animales pueden ser inmunizados contra el crecimiento de algunos tumores, la mayoría de los intentos por aplicar estas inmunoterapias para causar la regresión en tumores humanos y de animales una vez que estos se encuentran establecidos no has sido exitosos, aun cuando los tumores son fuertemente inmunogénicos. En esta tesis, nosotros demostramos que el inicio de la refractariedad a los tratamientos inmunológicos coincidió con el comienzo de un estado de inmunosupresión conocido como “eclipse inmunológico” caracterizado por una pérdida o bloqueo de la respuesta inmune antitumoral después que el tumor ha superado cierto volumen crítico (500 mm3). A su vez el inicio del eclipse se correspondió con el comienzo de un proceso de inflamación sistémica progresiva caracterizado por un aumento en el número de neutrófilos circulantes y en bazo, un alto número células mieloides inmaduras (GR1/CD11b) y una elevada concentración sérica de citoquínas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6, proteína C reactiva y proteína A Amieloide. En ratones portadores de tumor, la aplicación de una sola dosis (0.75 mg/Kg) de un corticoide sintético como la dexametasona (DX) redujo significativamente los parámetros de inflamación sistémica y revirtió simultáneamente el eclipse inmunológico, lo cual fue demostrado por la recuperación de ciertos indicadores de respuesta inmune antitumoral. Otros dos tratamientos anti-inflamatorios (inodmetacina o receptor para TNF-α) revirtieron parcialmente el eclipse inmunológico, aunque el efecto no fue tan efectivo que el observado con DX. La reversión del eclipse inmunológico no fue suficiente por si solo para inhibir el crecimiento de un tumor primario. Sin embargo, cuando usamos la estrategia de dos pasos inoculando DX para revertir el eclipse inmunológico y células dendríticas (CDs) estimuladas con antígeno tumoral, como un Booster de inmunización, se observó una inhibición significativa tanto en el crecimiento de tumores establecidos como en células remanentes luego de una operación de un tumor grande establecido, a pesar de que la vacunación con CDs solamente no tuvo efecto o incluso, a veces, produjo un aumento del crecimiento tumoral. Asimismo, cuando a la estrategia de dos pasos le adicionamos un tratamiento adicional (transferencia pasiva de linfocitos näive o administración de ATRA), si bien se observó una mayor inhibición del crecimiento de los tumores, la sobrevida de los animales no fue significativa. Por lo tanto, los datos presentes en esta tesis demuestran que es necesario eliminar o mejorar el eclipse inmunológico como condición previa para permitir que una terapia inmunológica anti-tumoral pueda ser efectiva.

Abstract:
Although animals can be immunized against the growth of some tumor implants, most of the attempts to use immunotherapy to cause the regression of animal and human tumors once they have become established have been disappointing even when strongly immunogenic tumors were used as target. In this paper, we demonstrate that the failure to achieve an efficient immunological treatment against an established strongly immunogenic murine fibrosarcoma was paralleled with the emergence of a state of immunological unresponsiveness (immunological eclipse) against tumor antigens observed when the tumor surpassed the critical size of 500 mm3. In turn, the onset of the immunological eclipse was coincidental with the onset of a systemic inflammatory condition characterized by a high number of circulating and splenic polymorphonucleated neutrophils displaying activation and myeloid suppressor cell (Gr1/CD11b) and an increasing serum concentration of the proinflammatory cytokines TNF-α, IL-1β and IL-6 cytokines and C-reactive protein and serum A amyloid phase acute proteins. Treatment of tumor-bearing mice with a single low dose (0.75 mg/kg) of the synthetic corticoid dexamethasone (DX) significantly reduced all the systemic inflammatory parameters and simultaneously reversed the immunological eclipse. Two other antiinflammatory treatments by using indomethacin or dimeric TNF-α receptor, also partially reversed the immunological eclipse although the effect was not as striking as that observed with DX. The reversion of the immunological eclipse was not enough on its own to inhibit the primary growing tumor. However, when we used the two-step strategy of inoculating DX to reverse the eclipse and then dendritic cells loaded with tumor antigens (CDs) as an immunization booster, a significant inhibition of the growth of both established tumors and remnant tumor cells after excision of large established tumors was observed, despite the fact that the vaccination alone (CDs) had no effect or even enhanced tumor growth in certain circumstances. Also, when we add an additional treatment (passive transfer of naive lymphocytes or administration of ATRA), although there was a greater inhibition of tumor growth, but survival was not significant. Therefore, these data that we present is based on the rationale that it is necessary to eliminate or ameliorate the immunological eclipse as a precondition to allow an otherwise ineffective anti-tumor immunological therapy to have a chance to be successful.

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Registro:
Título : Estrategias de inmunoterapias contra tumores murinos durante el estado de inmunosupresión inducido por el tumor     =    Immunotherapy strategy against murine tumors during state of immunosuppression induce for the tumor
Autor : Chiarella, Paula
Director : Ruggiero, Raúl A.
Consejero : Arzt, Eduardo
Jurados : Barrionuevo, Paula  ; Vázquez, Elba  ; Colombo, Lucas Luis
Año : 2012-02-16
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. División Medicina Experimental
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5025_Chiarella
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biomedicina
Biología / Inmunología
Palabras claves : CELULAS DENDRITAS; FIBROSARCOMA MCC; INMUNOLOGIA TUMORAL; INFLAMACION SISTEMICA E INMUNOTERAPIA; DENDRITIC CELLS; MCC FIBROSARCOMA; ANTITUMOR RESPONSE; SYSTEMIC INFLAMMATION AND IMMUNOTHERAPY
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