Tesis > Documento


Ver el documento (formato PDF)   Risso, Guillermo Javier.  "Regulación de la proteína quinasa Akt por conjugación a SUMO"  (2013-03-27)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
URL:
     
Resumen:
La proteína quinasa Akt está involucrada en una gran variedad de procesos celulares tales como supervivencia, crecimiento, proliferación, migración, angiogénesis, metabolismo, resistencia a estrés, entre otros. Durante el desarrollo de esta tesis doctoral descubrimos una nueva modificación post-traduccional para esta quinasa, la conjugación a SUMO. Realizando mutaciones puntuales pudimos mapear los sitios blanco de SUMOilation en esta proteína, los aminoácidos lisina 276 y 301. Una proteína doble mutante en K276R y K301R (2KR) mostró niveles disminuídos de SUMOilación. De modo interesante, la sobre-expresión de Akt1 2KR no aumenta, y hasta inhibe, los niveles de fosforilación de un patrón global de sustratos de Akt. En este sentido demostramos que la conjugación de SUMO a Akt es necesaria para la mayoría de los procesos estudiados en los que esta quinasa participa, tales como activación del factor de transcripción NFkB, regulación del splicing alternativo, progresión del ciclo celular y supervivencia celular. Sin embargo, la función inhibitoria de Akt sobre el factor de transcripción FOXO1 no depende de su SUMOilación. Por otro lado, alteraciones en los niveles de fosforilación de Akt1 no afectan los niveles de SUMOilación de esta quinasa, y viceversa. Por último observamos altos niveles de SUMOilación en una variante hiperactiva de esta quinasa (Akt E17K) encontrada en diferentes tumores humanos. Esta hiperactividad de Akt E17K se ve afectada por la disminución en sus niveles de SUMOilación. Estos resultados son muy alentadores y permitirán en el futuro intentar determinar la relación de la conjugación de SUMO a Akt con la participación de esta proteína en el desarrollo y progresión tumoral.

Abstract:
The protein kinase Akt is involved in a large variety of cellular processes such as survival, growth, proliferation, migration, angiogenesis, metabolism, stress resistance, among others. During the course of this thesis we discovered a new post-translational modification for this kinase, SUMO conjugation or SUMOylation. Performing point mutations we mapped the SUMO conjugation sites within this protein, the lysine residues 276 and 301. A double mutant protein K276R and K301R (“2KR”) showed lower levels of SUMOylation. Interestingly, over-expression of Akt1 2KR does not increase, and even inhibits phosphorylation levels of a global pattern of Akt substrates. In this regard, we demonstrated that SUMO conjugation to Akt is necessary for most of the studied processes in which this kinase participates, such as activation of the transcription factor NFkB, alternative splicing regulation, cell cycle progression and cell survival. However, the inhibitory role of Akt on FOXO1 transcription factor does not depend on its SUMOylation. Furthermore, alteration of Akt1 phosphorylation levels does not affect its SUMOylation levels and vice versa. Finally, we observed increased levels of SUMOylation in a hyperactive variant of this kinase (Akt E17K) found in various human tumors. This hyperactivity of Akt E17K is affected by the decrease on its SUMOylation levels. These results are very encouraging and will allow determining the connection between the conjugation of SUMO to Akt with the participation of this protein in tumor development and progression.

* A este resumen le pueden faltar caracteres especiales. Consulte la versión completa en el documento en formato PDF

Registro:
Título : Regulación de la proteína quinasa Akt por conjugación a SUMO     =    Regulation of Akt protein kinase by SUMO conjugation
Autor : Risso, Guillermo Javier
Director : Srebrow, Anabella
Consejero : Kornblihtt, Alberto
Jurados : Gottifredi, Vanesa  ; De Siervi, Adriana  ; Bocco, José Luis
Año : 2013-03-27
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular
Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE)
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5339_Risso
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biología Molecular y Celular
Biología / Bioquímica
Biología / Genética
Palabras claves : AKT; SUMO; MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES; TRADUCCION DE SEÑALES; REGULACION DE LA EXPRESION GENICA; AKT; SUMO; POST-TRANSLATIONAL MODIFICATIONS; SIGNAL TRANSDUCTION; GENE EXPRESSION REGULATION
URL al Documento : 
URL al Registro : 
hola chau _gs.DocumentHeader_ chau2 _documentheader_ chau3
Estadísticas:
     http://digital.bl.fcen.uba.ar
Biblioteca Central Dr. Luis Federico Leloir - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales - Universidad de Buenos Aires
Intendente Güiraldes 2160 - Ciudad Universitaria - Pabellón II - C1428EGA - Tel. (54 11) 4789-9293 int 34