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Ver el documento (formato PDF)   Cagnoni, Alejandro J..  "Ligandos multivalentes con residuos de tioazúcares. Síntesis y actividad biológica"  (2013)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
Las interacciones específicas entre hidratos de carbono y proteínas regulan una gran diversidad de fenómenos biológicos, puesto que desencadenan numerosos procesos de transferencia de información. Para lograr interacciones de alta afinidad, la Naturaleza ha diseñado biomoléculas que presentan múltiples copias de un determinado residuo oligosacarídico, que actúa como elemento de reconocimiento de una proteína. Esto conlleva al efecto cluster glicosídico o efecto multivalente, en el cual la afinidad del proceso global resulta mucho mayor que la simple suma de las interacciones individuales. Asimismo, estas interacciones entre ligandos multivalentes y sus proteínas receptoras (en la mayoría de los casos, lectinas) conducen a redes entrecruzadas que desencadenan procesos biológicos específicos. En búsqueda de compuestos de alta afinidad por lectinas que pudieran interferir con este tipo de procesos, y que además resultaran estables en medios biológicos sin sufrir degradación por glicosidasas endógenas, se planteó como objetivo principal de este trabajo de tesis la síntesis de ligandos multivalentes con unidades de tioazúcares específicamente diseñados para estudiar fenómenos biológicos regulados por lectinas. Estos ligandos se diseñaron para ser resistentes a la degradación enzimática, y a la vez, afines a lectinas que reconocen ß-galactósidos (lectina de maní y galectinas). Para ello, se sintetizaron cuatro elementos de reconocimiento distintos derivados de ß-galactósidos: ß-tiogalactósidos, ß- tiolactósidos, análogos isostéricos de la 3-desoxilactosa y análogos de tiodigalactósido. Su preparación requirió el desarrollo de metodología de síntesis específicas en cada caso. Estos fragmentos se conectaron a plataformas biocompatibles derivadas de hidratos de carbono a través de la reacción click, la cicloadición de azidas y alquinos catalizada por Cu(I) o Ru(II). Se evaluó la afinidad de los ligandos sintetizados por lectinas así como también su actividad enzimática como inhibidores de glicosidasas. Asimismo, se realizaron estudios conformacionales de los tioazúcares y análisis de la interacción enzima-inhibidor mediante técnicas de RMN y de modelado molecular.

Abstract:
The specific interactions between carbohydrates and proteins are determinant in a number of biological phenomena, since they trigger a myriad of biological processes related with communication processes. To achieve high affinity interactions, Nature has designed biomolecules presenting several copies of specific oligosaccharidic moieties recognized by a protein. This fact leads to the cluster glycosidic effect, also called multivalent effect, described as a high affinity process which is stronger than the simple sum of monovalent interactions. Moreover, these interactions between multivalent ligands and their protein receptors (mainly lectins), produce complex lattices which trigger specific biological responses. In order to obtain compounds with high affinity for lectins, being at the same time stable in biological fluids and resistant to endogenous glycosylhydrolases, the aim of this work was the synthesis of multivalent ligands bearing thiosugars, specifically selected to study lectinmediated biological events. These ligands have been designed to interact with lectins that recognize ß-galactosides (peanut lectin and galectins), and to be resistant to enzymatic degradation. Thus, four different recognition elements derived from ß-galactosides have been synthesized: ß-thiogalactosides, ß-thiolactosides, isosteric analogues of 3-deoxylactose and thiodigalactoside analogues. Specific methodology has been developed in each case to achieve their preparation. These fragments were connected to biocompatible carbohydrate-derived scaffolds through the “click” reaction, the cycloaddition between azides and alkynes catalyzed by Cu(I) or Ru(II). The affinity of the synthesized ligands for lectins, as well as their activity as glycosidase inhibitors was determined. In addition, conformational studies of the thiosugars and the analysis of the enzyme-inhibitor interactions were performed using NMR techniques and molecular modeling.

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Registro:
Título : Ligandos multivalentes con residuos de tioazúcares. Síntesis y actividad biológica     =    Multivalent ligands bearing thiosugars. Synthesis and biological activity
Autor : Cagnoni, Alejandro J.
Director : Uhrig, María Laura
Kovensky, José
Consejero : Uhrig, María Laura
Jurados : Strumia, Miriam Cristina  ; Iribarren, Adolfo Marcelo  ; Gallo, Carola  ; Papy--García, Dulce  ; Vincent, Stéphane
Año : 2013
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Química Orgánica
Université de Picardie Jules Verne, Amiens, Francia. Laboratoire des Glucides
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Orgánica
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5352_Cagnoni
Idioma : Español
Area Temática : Química / Química Orgánica
Química / Química Supramolecular
Palabras claves : LIGANDOS MULTIVALENTES; TIOAZUCARES; ß-TIOGALACTOSIDOS; GALECTINAS; GLICOSIDASAS; REACCION CLICK; MULTIVALENT LIGANDS; THIOSUGARS; ß-THIOGALACTOSIDES; GALECTIN; GLYCOSIDASE; CLICK REACTION
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