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Ver el documento (formato PDF)   Angelo, María Florencia.  "Papel del receptor RAGE en la determinación de la sobrevida neuronal en un modelo experimental de apnea del sueño por hipoxia intermitente"  (2013)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
La Apnea del Sueño (AS) es un grave problema para la Salud Pública que afecta a una notable proporción de la población. En animales de laboratorio la AS se modela a través de la exposición a hipoxia intermitente (HI) que induce alteraciones neuronales, gliosis reactiva, expresión del receptor RAGE y de su ligando S100B en el SNC. En esta tesis, desarrollamos un modelo de exposición a HI en cultivos primarios de hipocampo de roedores y ello nos ha permitido disecar algunas de las rutas de señalización que serían responsables de la neurodegeneración y la gliosis reactiva que se observa en modelos experimentales de AS. Así, demostramos que la exposición a HI induce stress oxidativo, activación de HIF-1 y NF-κB, un fenotipo reactivo en la astroglía y el acortamiento de las neuritas. Estas alteraciones, que correlacionan con los cambios observados en los animales expuestos al modelo de AS por HI, fueron prevenidos por la aplicación en el medio de cultivo de anticuerpos neutralizantes de RAGE así como por la sobreexpresión de un dominante negativo de RAGE entregado por un vector viral o el bloqueo farmacológico de NF-κB y Akt. La manipulación experimental de los niveles de S100B no fue tan efectiva para reducir estas alteraciones. Basándonos en estos resultados utilizamos el mismo enfoque para intentar disminuir las alteraciones neuro-gliales en el modelo experimental de AS por HI en roedores. Así, el bloqueo de RAGE con anticuerpos neutralizantes administrados intrahipocampalmente o la expresión del dominante negativo de RAGE entregado por un vector viral, tanto como el bloqueo farmacológico de NF-κB fueron efectivos para disminuir la gliosis reactiva y la neurodegeneración. Estos resultados indican que RAGE y NF-κB estarían involucrados en las alteraciones neuronales y la gliosis reactiva inducidas por la AS. Estas rutas de señalización serian así interesantes blancos moleculares para el desarrollo de estrategias de neuroprotección útiles en la AS.

Abstract:
Sleep Apnea (SA) is a serious problem for Public Health that affects a prominent proportion of the population. In laboratory animals SA is mimicked by the exposition to Intermittent Hypoxia (IH) that induces neuronal alterations, reactive gliosis, RAGE receptor expression and its ligand S100B in the central nervous system (CNS). In this Thesis, we developed a model of IH exposition in primary cultures from rodent hippocampus and this has allowed us to dissect some of the signaling pathways that would be responsible of the neurodegeneration and reactive gliosis that is observed in SA models. Thus, we showed IH exposition induces oxidative stress, HIF-1 and NF-κB activation, astroglial reactive phenotype and neurite reduction. These alterations, that correlate with the observed changes in animals exposed to the AS model by IH, were prevented by culture medium application of RAGE neutralizing antibodies as well as RAGE dominant negative overexpression delivered by a viral vector or the NF-κB and Akt pharmacological blockade. The manipulation of S100B levels was not so effective to reduce these alterations. Attending these results, we used the same approach to diminish neuro-glial alterations in the SA experimental model by IH in rodents. Thus, RAGE blockade with hipocampal administered neutralizing antibodies or the RAGE dominant negative delivered by a viral vector, as well as the pharmacological blockade of NF-κB were effective to diminish reactive gliosis and neuronal degeneration. These results suggest that RAGE and NF-κB would be involved in the neuronal alterations and reactive gliosis induced by SA. These signaling pathways would be interesting molecular targets for the development of neuroprotection strategies useful for SA treatment.

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Registro:
Título : Papel del receptor RAGE en la determinación de la sobrevida neuronal en un modelo experimental de apnea del sueño por hipoxia intermitente     =    The role of RAGE receptor in the determination of neuronal survival in a model of sleep apnea by intermittent hypoxia
Autor : Angelo, María Florencia
Director : Ramos, Alberto Javier
Consejero : Boccaccio, Graciela Lidia
Jurados : Pasquini, Juana M.  ; Romano, Arturo  ; Bellini, Marta J.
Año : 2013
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencias Prof. Eduardo De Robertis
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5391_Angelo
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biomedicina
Biología / Biología Molecular y Celular
Biología / Neurociencias
Palabras claves : HIPOXIA INTERMITENTE; GLIOSIS REACTIVA; NEURODEGENERACION; S100B; RAGE; NF-KB; INTERMITTENT HYPOXIA; REACTIVE GLIOSIS; NEURODEGENERATION; S100B; RAGE; NF-KB
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