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Ver el documento (formato PDF)   Carlini, María José.  "Rol del factor de crecimiento transformante beta en la progresión del cáncer de pulmón"  (2013)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo y se clasifica en dos tipos principales: de células pequeñas y de células no pequeñas (NSCLC). El factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) regula un amplio espectro de funciones celulares y juega un rol importante en las enfermedades del pulmón, incluyendo el NSCLC. El objetivo de este trabajo de tesis fue estudiar el papel del TGFβ en la progresión tumoral de la línea de adenocarcinoma de pulmón murino LP07. Más aún, se realizó un estudio retrospectivo con muestras de tumores de pacientes con NSCLC estadios I-III para evaluar el rol clínico-patológico y la significancia pronóstico de moléculas moduladas por TGFβ; incluyendo la galectina-1 (gal-1), el receptor de TGFβ tipo I (TβRI) y los factores de transcripción FoxM1 y DEC2. En el modelo experimental LP07, el TGFβ moduló múltiples aspectos vinculados con la progresión tumoral, incluyendo la proliferación, la apoptosis, la migración, la actividad de enzimas proteolíticas, la secreción de citoquinas, la angiogénesis, el acondicionamiento del órgano blanco de la metástasis y la retención de las células tumorales en el pulmón. Se demostró que si bien el tratamiento con TGFβ retrasó el crecimiento en el sitio primario, no indujo un programa de quiescencia sostenido, y se observó un cambio hacia la progresión maligna en el sitio metastásico. En los pacientes con NSCLC, se definió el valor como biomarcadores de pronóstico de la expresión alta de gal-1 conjuntamente en las células tumorales y el estroma, así como la expresión alta de TβRI en la membrana de las células tumorales, que se asociaron con menor supervivencia global y mayor riesgo de caída, respectivamente, luego del ajuste por otros pronosticadores. Por otro lado, la expresión del supresor tumoral candidato DEC2 en las células tumorales se asoció con una mejor supervivencia global, en particular para los pacientes con tamaño tumoral T2. La evaluación de la expresión del marcador de proliferación FoxM1 en las células tumorales o el infiltrado no arrojó datos de importancia clínica, aunque el análisis conjunto de la expresión contrapuesta de FoxM1 y DEC2 en los tumores podría aportar información de pronóstico en una cohorte de pacientes mayor. En conjunto, este trabajo demuestra la modulación por TGFβ del comportamiento de los tumores de pulmón y proporciona potenciales herramientas de pronóstico y posibles blancos moleculares para el tratamiento.

Abstract:
Lung cancer is the most frequent and one of the most deadly cancer types and is classified into small cell lung carcinoma and non–small cell lung carcinoma (NSCLC). Transforming growth factor beta (TGFβ) regulates a wide array of cell functions and plays a major role in lung diseases, including NSCLC. We analyzed the role of TGFβ1 on the progression of the murine lung adenocarcinoma cell line LP07. Furthermore, we undertook a retrospective study with tissue samples from stage I-III NSCLC patients to assess the clinical pathologic role and prognostic significance of several targets of the TGFβ pathway; including galectin-1 (gal-1), type I TGFβ receptor (TβRI), and the transcription factors FoxM1 and DEC2. In our model, TGFβ1 affected various aspects of tumor progression, including proliferation, apoptosis, migration, proteolytic enzyme activity, cytokine secretion, angiogenesis, conditioning of the metastatic target organ and tumor cell retention in the lungs. We demonstrated that although TGFβ delayed tumor growth at primary site, a sustained dormancy program was not induced, and a switch towards malignant progression upon TGFβ treatment was observed at the metastatic site. In NSCLC patients, we defined the prognostic value of gal-1 expression at both tumor cells and stroma, and TβRI membrane expression in tumor cells. Respectively, high expression of these biomarkers was associated with decreased overall survival and greater risk of relapse, after adjustment for other predictors of outcome. On the other hand, the expression of the candidate tumor suppressor DEC2 was associated with better overall survival, especially for patients with T2 size tumors. Assessment of the expression of the proliferation marker FoxM1 did not reveal significant outcomes. However, the combined evaluation of opposite expression of FoxM1 and DEC2 in a larger cohort of patients may reveal prognostic information. Altogether, these studies suggest the involvement of TGFβ in the behavior of lung tumors and provide potential prognostic tools and may help identify novel molecular targets for lung cancer treatment.

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Registro:
Título : Rol del factor de crecimiento transformante beta en la progresión del cáncer de pulmón     =    Role of transforming growth factor beta in lung cancer progression
Autor : Carlini, María José
Director : Puricelli, Lydia I.
Consejero : Pandolfi, Matías
Jurados : Vázquez, Elba Susana  ; Rivera, Elena Susana  ; Lanari, Claudia Lee Malvina
Año : 2013
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo". Área de Investigación. Departamento de Biología Celular
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5441_Carlini
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biomedicina
Biología / Endocrinología
Biología / Patobiología
Palabras claves : FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE BETA; CANCER DE PULMON; METASTASIS; GALECTINA-1; RECEPTOR DE TGFß TIPO 1; FOXM1; DEC2; BIOMARCADOR DE PRONOSTICO; TRANSFORMING GROWTH FACTOR BETA; LUNG CANCER; METASTASIS; GALECTIN-1; TGFß RECEPTOR TYPE 1; FOXM1; DEC2; PROGNOSTIC BIOMARKER
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