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Ver el documento (formato PDF)   Polo, María Laura.  "Caracterización de los mecanismos celulares involucrados en la regresión tumoral según la dependencia hormonal de los tumores mamarios"  (2014)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
Las similitudes morfológicas y fenotípicas entre los carcinomas mamarios más frecuentes en mujeres (carcinomas ductales, positivos para los receptores de estrógenos (ER) y progesterona (PR)), y el modelo de carcinomas mamarios murinos inducidos con acetato de medroxiprogesterona (MPA), hacen de este modelo una herramienta útil para estudiar los mecanismos celulares asociados al tratamiento antitumoral con agentes endocrinos (antagonistas del ER y PR), e inhibidores de quinasas, entre otros. En este trabajo de Tesis hemos evaluado en el modelo de carcinomas mamarios inducidos con MPA, mecanismos tempranos de regresión tumoral asociados al tratamiento endocrino con el antiprogestágeno mifepristona (MFP) y el inhibidor de PI3K wortmanin (WORT). En vista de la evidencia clínica actual, que demuestra que la combinación de agentes endocrinos e inhibidores de la vía PI3K/Akt resulta beneficiosa para el tratamiento adyuvante de pacientes con tumores ER y PR positivos, y de los estudios que señalan a los antiprogestágenos como una terapia válida para el tratamiento del cáncer de mama, creemos que este trabajo resulta valioso ya que constituye el primer estudio realizado en un modelo experimental de cáncer de mama en donde se evalúan los efectos de la terapia combinada de antiprogestágenos e inhibidores de PI3K. Analizando variantes tumorales que representan distintos estadios dentro de la progresión del cáncer de mama (desde la hormono-dependencia a la resistencia endocrina), comprobamos que los agentes MFP y WORT poseen mecanismos diferenciales de acción, tanto en el parénquima como en el estroma tumoral. Dichos mecanismos posibilitan en ciertas variantes que la combinación de ambos sea más efectiva que el tratamiento con cada droga por separado, y que en otras variantes, en cambio, la combinación no sea beneficiosa. De acuerdo a la creciente importancia que ha adquirido el microambiente tumoral tanto en la regulación del crecimiento de los tumores como en la respuesta a las terapias, demostramos que en algunas de las variantes analizadas el estroma tumoral juega un papel activo durante la regresión inducida por el tratamiento endocrino y por la inhibición de PI3K. Los resultados obtenidos en el modelo experimental plantean la posibilidad de que la expansión del compartimiento estromal que se asocia tempranamente con la regresión de los tumores (fenómeno definido como reacción estromal), actúe como un indicador de la eficacia de la terapia antitumoral utilizada. Hemos demostrado también que el modelo de cultivo tridimensional en Matrigel es una herramienta eficaz para evaluar in vitro la sensibilidad diferencial de las células epiteliales derivadas de las variantes tumorales a los distintos agentes ensayados, lo que apoya el uso de este sistema para predecir el comportamiento de las células neoplásicas frente a distintos compuestos antitumorales. En conclusión, los resultados obtenidos en este trabajo de Tesis contribuyen al estudio de la terapia endocrina del cáncer de mama, presentando evidencia que se suma a los trabajos que plantean el uso de los antiprogestágenos en el tratamiento de esta patología, y demostrando por primera vez el beneficio potencial, para determinado grupo de tumores, de una terapia combinada de antiprogestágenos con inhibidores de vías de señalización como la vía PI3K/Akt.

Abstract:
The morphological and phenotypic similarities among the most frequent mammary carcinomas in women (ductal carcinomas, positive for estrogen (ER) and progesterone receptors (PR)) and the medroxyprogesterone acetate (MPA)- induced mammary tumor model in mice, make this model suitable for the evaluation of mechanisms associated with endocrine treatment (ER and PR antagonists), and protein kinase inhibitors, among others. In this Thesis we evaluated for the first time cellular mechanisms of early tumor regression after antiprogestin therapy in combination with PI3K inhibitors. In light of the current clinical evidence, showing that combination therapies with endocrine agents and PI3K/Akt inhibitors are beneficial for ER and PR positive patients, and based on recent studies pointing to PR as a valid target for breast cancer treatment, we believe that these results may shed light to choose which patients may be selected for this kind of adjuvant therapies. Evaluating tumor variants from the MPA–induced breast cancer model that represent different stages of breast cancer progression (from hormone dependency to endocrine resistance), we found that the antiprogestin mifepristone (MFP) and the PI3K inhibitor, wortmannin (WORT) inhibit tumor growth affecting both the parenchyma and the tumor stroma. However, different type of tumors showed a differential sensitivity to both agents and their combination resulted to be effective in certain tumor variants and not in others. In agreement with the increasing evidence supporting that the tumor microenvironment exerts a pivotal role regulating tumor growth and influencing their response to therapies, we have demonstrated that tumor stroma plays an active role during the early stages of endocrine and PI3K inhibition-induced regression. According to our results, stromal reaction (defined as the increase in the stromal compartment that occurs during tumor regression), may act as a biological marker for antitumor therapy’s effectiveness. Furthermore, we have also confirmed that three-dimensional culture on Matrigel is an effective tool to evaluate in vitro, tumor cell differential responses to several agents, and thus supports the use of this system to predict neoplastic cell behavior after anti-tumor treatment. In conclusion, this Thesis contributes to the study of endocrine therapy, by presenting evidence that supports the use of antiprogestins in breast cancer treatment, and by showing for the first time the potential benefit in certain type of tumors of combined therapies of antiprogestins together with signaling pathway inhibitors such as those of the PI3K/Akt pathway.

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Registro:
Título : Caracterización de los mecanismos celulares involucrados en la regresión tumoral según la dependencia hormonal de los tumores mamarios     =    Characterization of the cellular mechanisms involved in tumor regression using mammary carcinomas with different stages of hormone dependence
Autor : Polo, María Laura
Director : Novaro, Virginia
Consejero : Arzt, Eduardo
Jurados : Curino, Alejandro  ; Vázquez, Elba  ; Kordon, Edith
Año : 2014
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME)
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5486_Polo
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biomedicina
Palabras claves : PARENQUIMA TUMORAL; ESTROMA TUMORAL; TERAPIA ENDOCRINA; VIA PI3K/AKT; REGRESION TUMORAL; TUMOR PARENCHYMA; TUMOR STROMA; ENDOCRINE THERAPY; PI3K/AKT PATHWAY; TUMOR REGRESSION
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