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Ver el documento (formato PDF)   Lucchina, Luciana.  "Alteraciones periféricas y centrales en la respuesta inflamatoria en un modelo de autismo en ratón"  (2014)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
El autismo es un desorden severo del desarrollo neural que se encuentra principalmente caracterizado por un impedimento sostenido en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y por patrones de comportamiento estereotipados o restrictivos. Existen cada vez más evidencias clínicas y experimentales que relacionan alteraciones en el sistema inmune con la patogénesis del desorden de espectro autista (DEA). Los individuos autistas muestran en diversas etapas de su desarrollo signos de neuroinflamación, respuestas inflamatorias alteradas y anormalidades inmunes. El objetivo general de esta tesis fue el de estudiar el rol que juega la respuesta inflamatoria/glial del sistema nervioso central en la manifestación de comportamientos relacionados con el autismo. A tal fin utilizamos ratones expuestos en la preñez a 600 mg/kg de ácido valproico (VPA600), los cuales muestran deficiencias en la interacción social y han sido propuestos como un posible modelo de autismo. En este trabajo no sólo confirmamos el fenotipo en una filial 1 (F1) de dos cepas endocriadas de ratón, sino que extendimos el análisis conductual describiendo que los animales expuestos a VPA muestran niveles aumentados de comportamientos relacionados con la ansiedad. Evaluamos en estos animales la respuesta periférica y central a un estímulo inflamatorio, así como el estado basal de activación glial. Evidenciamos signos de activación glial crónica tanto en el hipocampo como en el cerebelo de los animales VPA600, así como una respuesta exacerbada al ser expuestos a un estímulo inflamatorio periférico (lipopolisacárido intraperitoneal, LPS): los animales VPA600 muestran niveles más altos de corticosterona en sangre y un aumento en los niveles de expresión de citoquinas pro-inflamatorias en el bazo respecto de animales control. Sumado a esto, luego del estímulo con LPS los VPA600 muestran signos de neuroinflamación: tienen mayor número de células de la microglia en el hipocampo y exhiben mayores niveles de citoquinas pro-inflamatorias en el cerebelo. A fin de evaluar la posible relación causal entre la neuroinflamación observada en el cerebro adulto de los animales expuestos a VPA y la disminución en la interacción social, inyectamos LPS directamente en el lobulillo VI-VII del cerebelo. Al evaluar el comportamiento a las 24 horas, observamos una disminución en la interacción social, acompañada de una marcada neuroinflamación. Los resultados que se presentan demuestran, por un lado, una neuroinflamación basal y una respuesta inflamatoria alterada en el modelo VPA de autismo y, por otro, sugieren que la inflamación en una región específica del cerebelo puede modular los niveles de interacción social. Teniendo ambas cosas en cuenta, proponemos a este modelo como una herramienta útil para evaluar la contribución de la inflamación al desarrollo de los comportamientos relacionados con el autismo. Consideramos que estos estudios contribuirán a dilucidar el rol de las desregulaciones inflamatorias observadas en individuos con ASD.

Abstract:
Autism is a severe neurodevelopmental disorder, characterized by impairment in social interactions, communication deficits and restricted repetitive and stereotyped interests and behaviors. There are clinical and experimental evidences linking alterations in the immune system and the pathogenesis of autism spectrum disorder (ASD). Autistic individuals show signs of neuroinflammation, altered inflammatory responses and immune abnormalities. The main aim of this thesis was to study the role of the inflammatory/glial response of the central nervous system on the manifestation of autism-related behaviors. To this aim, we used mice prenatally exposed to 600 mg/kg valproic acid (VPA600), which show reduced social interaction in adulthood and have been proposed as a mouse model of autism. In this work, we not only confirmed the phenotype in a F1 obtained from two inbred mouse strains, but we also extended the behavioral analysis describing that animals prenatally exposed to VPA also show increased anxiety-related behaviors. In these animals we evaluated the peripheral and central response to an inflammatory stimulus, along with the basal activation state of the glia. We found evidence of chronic glial activation in the hippocampus and the cerebellum of VPA600 animals, accompanied by an exacerbated response when they were challenged with a peripheral inflammatory stimulus (intraperitoneal lipopolysaccharides, LPS): VPA600 animals secrete more corticosterone to the blood and show increased levels of expression of proinflammatory cytokines in the spleen than control mice. Moreover, after a LPS challenge, VPA600 mice also show signs of increased neuroinflammation compared with control mice: they have more microglial cells in the hippocampus, and they show higher levels of proinflammatory cytokines in the cerebellum. To assess the possible causal relationship between the neuroinflammation observed in the adult brain of VPA-exposed animals and the deficit in social interaction, we injected LPS directly into the lobule VIVII of the cerebellum. 24 hours after injection, we analyzed the behavior and we observed a decrease in social interaction, accompanied by an evident neuroinflammation These results demonstrate, on the one hand, a basal neuroinflammation and altered inflammatory response in the VPA model of autism and, on the other hand, they suggest that inflammation in a specific region of the cerebellum can modulate the levels of social interaction. Taking both into account, we propose this model as a useful tool to evaluate the contribution of inflammation to the development of autism-related behaviors. We believe that these studies will help elucidate the role of the inflammatory alterations observed in individuals with ASD.

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Registro:
Título : Alteraciones periféricas y centrales en la respuesta inflamatoria en un modelo de autismo en ratón     =    Altered peripheral and central inflammatory responses in a mouse model of autism
Autor : Lucchina, Luciana
Director : Depino, Amaicha Mara
Consejero : Szczupak, Lidia
Jurados : Cánepa, Eduardo  ; Marpegan, Luciano  ; Weisstaub, Noelia
Año : 2014
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular
Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE)
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5506_Lucchina
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Comportamiento Animal
Biología / Neurociencias
Biología / Biomedicina
Palabras claves : ACIDO VALPROICO; AUTISMO; CEREBELO; COMPORTAMIENTO; MODELO ANIMAL; NEUROINFLAMACION; ANIMAL MODEL; AUTISM; BEHAVIOR; CEREBELLUM; VALPROIC ACID; NEUROINFLAMMATION
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