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Ver el documento (formato PDF)   Mansilla, Sabrina Florencia.  "La degradación de p21 inducida por luz UV facilita la replicación de ADN lesionado y preserva la estabilidad genómica"  (2014-03-07)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
Mientras que el incremento en los niveles del inhibidor de quinasas dependiente de ciclinas p21 ha sido reportado extensamente en respuesta a variados tratamientos genotóxicos, lo opuesto ocurre en respuesta a la irradiación UVC en donde p21 disminuye sus niveles de expresión como consecuencia de una proteólisis. Esta degradación sugiere que p21 podría estar reprimiendo algún proceso relevante para la respuesta celular a la irradiación UVC. En este trabajo demostramos que la estabilización forzada de p21 luego de luz UV bloquea la replicación sobre ADN lesionado. Este impedimento está relacionado con un defecto en el reclutamiento de polimerasas especializadas necesarias para replicar sobre ADN dañado, que forman parte de un proceso conocido como Síntesis de ADN por Translesión, TLS, (del inglés Translesion DNA Synthesis). Los defectos observados en la replicación de ADN lesionado correlacionan con un aumento en los marcadores de estrés replicativo, inestabilidad genómica y aumento de la muerte celular. Interesantemente estos efectos deletéreos desaparecen si se remueve el sitio de unión a PCNA, (PIP box) de p21, sugiriendo que la perdida de interacción entre p21 y PCNA es suficiente como para permitir el reclutamiento de proteínas de unión a PCNA (como las polimerasas especializadas) relevantes para la respuesta a irradiación UV. Por otro lado la expresión de una construcción degradable de p21 tuvo un efecto transiente sobre los eventos de replicación temprana y sobre el reclutamiento de las polimerasa de TLS en respuesta a irradiación UV. Estos defectos temporarios desaparecen en correlación con la degradación de p21, sin observarse consecuencias sobre eventos de replicación tardía o sobre la estabilidad genómica. En conjunto, nuestros datos sugieren que la función biológica asociada a la degradación de p21 en respuesta a irradiación UV es la de promover la replicación sobre ADN lesionado a través de una correcta y efectiva activación de los eventos de TLS.

Abstract:
While many genotoxic treatments upregulate the ciclin kinase inhibitor p21, agents such as UV irradiation trigger p21 degradation. This suggests that p21 blocks a process relevant for the cellular response to UV. Here we show that forced p21 stabilization after UV strongly impairs damaged-DNA replication, which is associated with permanent deficiencies in the recruitment of DNA polymerases from the Y family (involved in translesion DNA synthesis -TLS), with the accumulation of DNA damage markers and increased genomic instability. Remarkably, such noxious effects disappear when disrupting the PCNA interacting motif (PIP) of stable p21, thus suggesting that the release of PCNA from p21 interaction is sufficient to allow the recruitment to PCNA of partners (such as Y polymerases) relevant for the UV response. Expression of degradable p21 only transiently delays early replication events and Y polymerase recruitment after UV irradiation. These temporary defects disappear in a manner that correlates with p21 degradation with no detectable consequences on later replication events or genomic stability. Together, our findings suggest that the biological role of UV- triggered p21 degradation is to prevent replication defects by facilitating the tolerance of UV-induced DNA lesions.

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Registro:
Título : La degradación de p21 inducida por luz UV facilita la replicación de ADN lesionado y preserva la estabilidad genómica     =    UV-triggered p21 degradation facilitates damaged-DNA replication and preserves genomic stability
Autor : Mansilla, Sabrina Florencia
Director : Gottifredi, Vanesa
Consejero : Caramelo, Julio
Jurados : Kordon, Edith  ; Rossi, Mario  ; Davio, Carlos Alberto
Año : 2014-03-07
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA)
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5531_Mansilla
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Bioquímica
Biología / Genética
Palabras claves : P21; GAMMA H2AX; 53BP1; TLS; POLIMERASAS ESPECIALIZADAS; ADN LESIONADO; PCNA; INESTABILIDAD GENOMICA; P21; GAMMA H2AX; 53BP1; TLS; FAMILY POLIMERASES; DAMAGED DNA; PCNA; GENOMIC INSTABILITY
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