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Ver el documento (formato PDF)   Mac Keon, Soledad.  "Vacunación con células dendríticas y regulación de la respuesta inmune en melanoma experimental"  (2014-07-16)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
El objetivo del presente trabajo de Tesis fue explorar el mecanismo mediante el cual la vacuna CD-Apo/Nec, constituida por células dendríticas cocultivadas con células apoptóticas y necróticas del melanoma murino B16-F1, genera protección antitumoral, y establecer condiciones que potencien la capacidad inmunoestimuladora de la misma. En el trabajo de Tesis que se presenta se demuestra que la protección generada por la vacuna es sistémica, evitando el desarrollo s.c. de melanoma B16-F1 y controlando micrometástasis latentes. Se detectó en el sitio de vacunación la novedosa formación de una estructura linfoide terciaria, la cual no se evidenció con otras vacunas que no desarrollan protección antitumoral. En esta estructura se observaron vénulas con expresión de Adresina de Nódulo Linfático Periférico y el reclutamiento de linfocitos T CD4+ y CD8+ en estrecho contacto con células dendríticas. Para la formación de la estructura linfoide terciaria fue necesario el cocultivo ex vivo durante 24 horas de las células dendríticas con células Apo/Nec. En los ganglios linfáticos drenantes, la vacunación no indujo la acumulación de linfocitos T regulatorios, pero sí fue posible detectar allí el reclutamiento y proliferación de linfocitos T CD8+ vírgenes B16-F1-específicos. Se determinó al finalizar el esquema de vacunación la producción anticuerpos IgM/IgG anti-B16-F1, que podrían actuar opsonizando células B16-F1. Se ensayaron diferentes estrategias de maduración in vitro de las células CD-Apo/Nec. Sin embargo, no fue posible generar un aumento significativo en su capacidad inmunoestimuladora. Se dedujo que las células apoptóticas y necróticas de melanoma inducen una pérdida en la capacidad funcional de las células dendríticas. Se comprobó la acumulación de lípidos neutros en las células dendríticas, que podría estar afectando el procesamiento y presentación de antígenos tumorales. En este trabajo de Tesis se logró determinar diferentes aspectos de la respuesta inmune anti-tumoral gatillados en los animales vacunados con CD-Apo/Nec. Creemos que las células de melanoma irradiadas son una fuente completa de antígenos de melanoma, y que este trabajo contribuye a planear nuevas aproximaciones y estrategias de combinación que logren mejorar las terapias anti-melanoma existentes.

Abstract:
The aim of this Ph.D. Thesis was to explore the mechanisms of antitumor protection elicited by DC-Apo/Nec vaccine, constituted by dendritic cells charged with apoptotic and necrotic murine B16-F1 melanoma cells, and to establish new conditions to enhance it´s immunostimulatory capacity. In this PhD Thesis it is demonstrated that the DC-Apo/Nec vaccine generates systemic protection against s.c. B16-F1 melanoma and dormant micrometastasis. The neoformation of a tertiary lymphoid structure was described at the vaccination site, which was not evidenced with other vaccines lacking antitumor capacity. Within this structure the expression of Peripheral Lymph Node Addressin and the recruitment of CD4+ and CD8+ T lymphocytes, in close contact with dendritic cells, were observed. For the tertiary lymphoid structure to be formed, a 24 hour coculture of dendritic cells with apoptotic and necrotic melanoma cells was required. In draining lymph nodes, B16-F1 specific T CD8+ lymphocyte recruitment and proliferation was detected, and regulatory T lymphocytes were not induced. Anti- B16-F1 antibodies were detected, which could be assisting by opsonization in the immune detection of B16-F1 melanoma cells. New maturation approaches for DC-Apo/Nec cells were assayed, but it was not possible to enhance significantly their immunostimulatory capacity. It was deduced that during the coculture period the apoptotic and necrotic melanoma cells induce a loss in the functional properties of dendritic cells. Lipid accumulation was shown in these dendritic cells, which could be affecting the processing and presentation of tumoral antigens. Different aspects of the antitumor response elicited by DC-Apo/Nec vaccination were determined in this Ph.D. Thesis. We believe that apoptotic and necrotic melanoma cells are an complete melanoma antigen source, and that this work contributes on the search for new approximations and combination strategies to improve actual anti-melanoma therapies.

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Registro:
Título : Vacunación con células dendríticas y regulación de la respuesta inmune en melanoma experimental     =    Dendritic cell vaccination and immune response regulation in experimental melanoma
Autor : Mac Keon, Soledad
Director : Wainstok, Rosa
Consejero : Wainstok, Rosa
Jurados : Vázquez, Elba Susana  ; Piazzon, Margarita Isabel  ; Baldi, Alberto
Año : 2014-07-16
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN), Departamento de Química Biológica, Laboratorio de Biología Tumoral
Instituto de Investigeciones Bioquimicas de Buenos Aires (IIBBA), Laboratorio de Cancerología
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5605_MacKeon
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Bioquímica
Biología / Biomedicina
Palabras claves : INMUNOTERAPIA; CANCER; CELULAS DENDRITICAS; TEJIDO LINFOIDE TERCIARIO; VACUNACION; MELANOMA; IMMUNOTHERAPY; CANCER; DENDRITIC CELLS; TERTIARY LYMPHOID STRUCTURE; VACCINATION; MELANOMA
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