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Ver el documento (formato PDF)   Berenstein, Ariel José.  "Análisis de redes complejas en sistemas biomoleculares"  (2014-12-22)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
Dentro de una célula coexisten diferentes tipos de biomoléculas que participan en intrincadas redes de interacciones físicas y bioquímicas. Las mismas facilitan la supervivencia de la célula y hacen de ella un sistema extremadamente complejo. La descripción de estas interacciones bajo la perspectiva de redes complejas ofrece la posibilidad de estudiar propiedades colectivas emergentes, detectar patrones de organización y proveer una visión global de la célula como sistema. Estas redes presentan estructura modular no trivial. Numerosos trabajos han puesto esfuerzos en correlacionar esta estructura modular con grupos de biomoléculas que llevan a cabo funciones biológicas específicas. No obstante, un problema de ese enfoque es el hecho de que la estructura modular observada en una red depende de la escala adoptada así como de los algoritmos de agrupamiento utilizados. Esta tesis hace especial énfasis en comprender cómo distintos algoritmos de agrupamiento y sus niveles de resolución implícitos pueden afectar a los análisis biológicos subsecuentes. Se consideró una red de interacción de proteínas, y distintos conjuntos de proteínas involucradas en procesos de envejecimiento celular y vías de se˜nalización. Se emplearon dos algoritmos de agrupamiento ampliamente reconocidos, uno basado en teoría de información y otro en optimización de la modularidad de la red. Mientras que el primer tipo es capaz de detectar estructuras topológicas libres de escala característica, el segundo tiene límite de resolución bien definido. Los resultados obtenidos sugieren que si bien ambos algoritmos obtienen particiones de similar modularidad, las mismas difieren significativamente en el nivel de congruencia biológica, el grado de granularidad de las descripciones modulares y en la capacidad para detectar asociaciones estadísticamente significativas entre los conjuntos de proteínas considerados y los respectivos roles cartográficos de la red. Por otro lado se abordó el problema de reposicionamiento de fármacos en el contexto de enfermedades tropicales desatendidas. Para ello, se construyó y caracterizó una red multicapa compuesta por fármacos, proteínas de múltiples especies y diversos tipos de relaciones estructurales, químicas, metabólicas y de bioactividad. Empleando técnicas de priorización en redes complejas se abordaron dos problemas biológicos de interés. Por un lado la priorización de potenciales blancos de droga en un organismo patógeno de interés. Por otro lado la búsqueda de blancos de drogas con actividad probada sobre un organismo, pero cuyos mecanismos y blancos de acción permanecen desconocidos. Los resultados fueron validados computacionalmente y discutidos desde un punto de vista biológico en base a bibliografía reciente. En suma los resultados indican que el enfoque adoptado resulta de gran utilidad para guiar experimentos que busquen entender los mecanismos de acción de drogas que aún permanecen desconocidos.

Abstract:
Inside a cell different types of biomolecules coexist, which are involved in intricate networks of physical and biochemical interactions. They facilitate the cell survival and make it an extremely complex system. The description of these interactions from complex network perspective allows to study emerging collective properties, to detect organization patterns and provides an overview of the cell as a system. These networks have nontrivial modular structure. Several works have concentrated on correlating this modular structure with groups of biomolecules that carry out specific biological functions. However, a concerning issue of this approach is that observed modular structure in a network depends on the adopted scale as well as the clustering algorithms used. This thesis is focused on understanding how different clustering algorithms and their implicit resolution levels may affect subsequent biological analysis. To this end, a protein-protein interaction network was considered and examined several protein sets related to cell aging and signaling pathways. Two clustering algorithms widely recognized were considered, one based on information theory and other based on network modularity optimization. While the first one is capable of scale-free recognition of topological structure, the second one has a well-defined resolution limit. The results suggest that although both algorithms result in partitions of similar modularity, they differ significantly on its biological congruence, the granularity of modular descriptions and its ability to detect statistically significant associations between considered protein sets and network cartographic roles. On the other hand the problem of drug repositioning is addressed in context of neglected tropical diseases. To achieve this, a multilayer network consisting of chemical compounds, proteins from multiple species and several classes of structural, chemical, and metabolic relationships as well as bioactivities between them was constructed and characterized. Taking advantage of prioritization techniques in complex networks, two interesting biological issues were addressed. Firstly, the prioritization of putative drugtargets in a given pathogenic species was tackled. Secondly, protein targets were looked for on tested active compounds whose mechanisms of action and targets remained unknown. The results were validated computationally and discussed from a biological point of view taking into account recent literature. In summary, the results suggest that the approach is useful for guiding experiments that seek to understand drugs mechanisms of action that are still unknown.

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Registro:
Título : Análisis de redes complejas en sistemas biomoleculares     =    Complex network analysis in biomolecular systems
Autor : Berenstein, Ariel José
Director : Chernomoretz, Ariel
Consejero : Wisniacki, Diego A.
Año : 2014-12-22
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Física
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Físicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5636_Berenstein
Idioma : Español
Area Temática : Física / Biofísica
Física / Física Molecular
Palabras claves : REDES COMPLEJAS; REDES DE INTERACCION DE PROTEINAS; REDES MULTICAPA; REPOSICIONAMIENTO DE FARMACOS; ENFERMEDADES TROPICALES; COMPLEX NETWORKS; PROTEIN INTERACTION NETWORKS; MULTILAYER NETWORKS; DRUG REPOSITIONING; TROPICAL DISEASES
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