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Ver el documento (formato PDF)   Sabio y García, Carmen Alejandra.  "Impacto de la anafilotoxina C5a en la respuesta inmune inducida por cepas locales de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes a drogas"  (2015-03-13)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
La tuberculosis es un problema de salud prioritario en Argentina, así como lo es a nivel mundial al punto que la Organización Mundial de la Salud ha declarado la emergencia pública sanitaria global. Este problema se ve agravado por el surgimiento de cepas de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) multirresistentes a las drogas de primera línea utilizadas para combatirla. En la presente tesis, evaluamos el rol de la anafilotoxina C5a y sus receptores, C5aR y C5L2, sobre la respuesta inmune inducida por las cepas locales de brote multirresistentes a drogas, M y Ra, tomando como referencia la cepa de laboratorio H37Rv. Nuestros resultados muestran que: 1) Mtb induce la producción de C5/C5a en los monocitos y modula la expresión de C5aR y C5L2, receptores del fragmento activado C5a, durante la diferenciación de los monocitos a macrófagos; 2) el receptor C5aR expresado en monocitos participa de la inhibición de la polarización Th1 en la respuesta inducida por la cepa M, impidiendo el aumento de la población CD4+IFNγ+ en respuesta a la estimulación con esta cepa; 3) la interacción C5a-C5aR modula la expresión de las moléculas de superficie CD11b y HLA-DR en monocitos en diferenciación a macrófagos estimulados con las cepas H37Rv, M y Ra; 4) C5a aumenta la producción de intermediarios reactivos del oxígenos inducido por H37Rv y Ra, y puede compensar la disminución en esta respuesta debida la ausencia de señalización por otros receptores involucrados en la misma; 5) H37Rv, M y Ra presentan diferencias en la inducción de las respuestas estudiadas. La cepa M en particular, induce menor respuesta en: inducción de la producción de C5/C5a en monocitos, regulación de la expresión de los receptores C5aR y C5L2, inducción de intermediarios reactivos y ausencia de regulación de su producción por C5a. Aun así, el perfil de activación inducido por esta cepa es susceptible a ser modulado por C5aR. Estos resultados sugieren que C5a es producido como consecuencia de la presencia de Mtb y que esta anafilotoxina actúa, a través de sus receptores, modulando distintos niveles de la respuesta inmune contra este patógeno los cuales son determinantes para el éxito o fracaso de dicha respuesta. Más aún, demostramos que tanto los parámetros estudiados como su modulación por C5a dependen del genotipo bacteriano. Palabras claves: Mycobaterium tuberculosis - cepas multirresistentes a drogas – anafilotoxina C5a – receptores C5aR y C5L2 –monocitos – respuesta T CD4+ – intermediarios reactivos del oxígeno

Abstract:
Tuberculosis is a major health problem in Argentina as well as at a global level, and because of its relevance it was declared as a global public health emergency by the World Health Organization. This problem has been aggravated by the appearance of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strains resistant to the two first line anti-tuberculosis drugs. In the present thesis, we evaluate the role of C5a anaphylatoxin and its receptors, C5aR and C5L2, in the immune response induced by the local outbreak multidrug-resistant strains, M and Ra, by taking H37Rv as a laboratory reference strain. Our results show that: 1) Mtb induces C5/C5a production by monocytes and modulates C5aR and C5L2, which are receptors of the activated fragment C5a, during monocyte-to-macrophage differentiation; 2) the C5aR receptor expressed in monocytes is involved in the inhibition of M strain-induced Th1 polarization, which prevents the increase of CD4+IFNγ+ T cells in response to this strain stimulation; 3) the C5a-C5aR interaction modulates the surface expression of CD11b and HLA-DR of monocytes in differentiation to macrophage stimulated with H37Rv, M or Ra strains; 4) C5a increases reactive oxygen species (ROS) production induced by H37Rv and Ra, and is able to compensate the decrease of ROS production due to the absence of signaling from other receptors involved in this response; 5) H37Rv, M and Ra display different immune responses. Particularly, M strain induces a weaker response in: monocyte C5/C5a production, the regulation of C5aR and C5L2 expression, the induction of ROS production and lack of C5a regulation of this last response; yet, the activation profile induced by this strain is susceptible to C5aR modulation. These results suggest that C5a is produced in response to Mtb and acts, through it receptors, modulating the immune response against this pathogen at different levels which are determinants for the success or failure of this response. Moreover, we demonstrated that the bacterial genotype influences both the analyzed parameters and their modulation through C5a. Keywords: Mycobaterium tuberculosis – multidrug resistant strains – monocytes – C5a anaphylatoxin – C5aR and C5L2 receptors– CD4+ T cells response – reactive oxygen species

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Registro:
Título : Impacto de la anafilotoxina C5a en la respuesta inmune inducida por cepas locales de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes a drogas     =    C5a anaphylatoxin impacts on the immune response that is induced by local strains of multidrug resistant Mycobacterium tuberculosis
Autor : Sabio y García, Carmen Alejandra
Director : Sasiain, María del Carmen
Consejero : Rodríguez, Enrique
Jurados : García, Verónica  ; Botasso, Oscar  ; Barrionuevo, Paula
Año : 2015-03-13
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Instituto de Medicina Experimental (IMEX)
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5674_SabioyGarcia
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biomedicina
Biología / Inmunología
Palabras claves : MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS; CEPAS MULTIRRESISTENTES A DROGAS; ANAFILOTOXINA C5A; RECEPTORES C5AR Y C5L2; MONOCITOS; RESPUESTA T CD4+; INTERMEDIARIOS REACTIVOS DEL OXIGENO; MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS; MULTIDRUG RESISTANT STRAINS; MONOCYTES; C5A ANAPHYLATOXIN; C5AR AND C5L2 RECEPTORS; CD4+ T CELLS RESPONSE; REACTIVE OXYGEN SPECIES
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