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Ver el documento (formato PDF)   Altszyler Lemcovich, Edgar Jaim.  "Flujo de información en redes biomoleculares"  (2015-03-16)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
La célula cuenta con una red compleja de componentes biomoleculares capaz de detectar señales externas e internas y elaborar respuestas apropiadas que ayuden a responder frente a las dificultades que presenta el entorno. Estas respuestas implican tomar decisiones de destino celular, como la introducción o no a un programa de diferenciación, proliferación, arresto o apoptosis. La descripción de estos procesos desde una perspectiva modular propone la identificación de distintos módulos funcionales, de cuya interacción emergen las distintas propiedades de los sistemas de toma de decisión. Como objetivo general de esta tesis estudiamos, desde un enfoque de biología de sistemas, los mecanismos biomoleculares involucrados en la toma de decisión a nivel celular. En primer lugar nos centramos en el estudio de módulos ultrasensibles, que cumplen un rol fundamental en varios contextos celulares. Estos módulos se caracterizan por presentar una curva dosisrespuesta sigmoidal, y proporcionan alinealidades que resultan necesarias para producir mecanismos más complejos tales como adaptación, biestabilidad, y oscilaciones. En este trabajo, estudiamos los factores que modulan el desempeño de un motivo ultrasensible (es decir, su ultrasensibilidad), al ser embebido dentro de una cascada de señalización. Primero, utilizamos una configuración sencilla para analizar en qué medida las limitaciones en los rangos barridos por los componentes río arriba y río abajo afectan a la ultrasensibilidad efectiva que distintos mecanismos ultrasensibles aportan al sistema. De esta manera, encontramos que las limitaciones en el rango de entrada disminuyen la ultrasensibilidad del sistema, mientras que las limitaciones en el rango de salida pueden producir tanto un aumento como una disminución de la ultrasensibilidad. En este caso, identificamos que el comportamiento está determinado por las asimetrías de la curva dosis-respuesta del módulo ultrasensible, y observamos que varios de los motivos ultrasensibles más estudiados pueden producir ultrasensibilidades efectivas mucho mayores cuando el componente río abajo limita su rango de lectura. Por otra parte, hallamos una expresión analítica del aporte neto que realiza cada módulo en la construcción de la ultrasensibilidad de una cascada de señalización. Esto permite identificar los efectos del secuestro de componentes compartidos y del reposicionamiento de los rangos dinámicos sobre la ultrasensibilidad de la cascada. Luego, aplicamos la metodología desarrollada para estudiar 2 modelos de cascadas de MAP kinasas de interés biológico. Este estudio aporta herramientas relevantes tanto para entender el comportamiento de una unidad de procesamiento modular ultrasensible inmersa en su contexto fisiológico, como para el diseño de módulos funcionales en un contexto de biología sintética. Finalmente estudiamos los mecanismos biomoleculares involucrados en la vía de respuesta a feromona del organismo modelo Saccharomyces cerevisiae. En este caso estudiamos el proceso de toma de decisión celular respecto a aparearse o no cuando la célula es estimulada con feromona. En particular nos centramos en el estudio de las bases moleculares que sustentan las respuestas celulares del tipo switching. En este contexto, analizamos matemáticamente el modelo biológico propuesto por biólogos de nuestro laboratorio. Testeamos si el modelo era capaz de reproducir los experimentos existentes y luego extrajimos del modelo nuevas hipótesis a ser contrastadas experimentalmente. La posterior falsificación del modelo dio lugar a la formulación de uno nuevo en el cual nos encontramos trabajando actualmente.

Abstract:
The cell has a complex network of biomolecular components capable of detecting external and internal signals and develop appropriate responses that help them respond to the challenges presented by the environment. These responses involve cell fate decisions such as whether to initiate a program of differentiation, proliferation, arrest or apoptosis. The description of these processes from a modular perspective proposes the identification of different functional modules, from whose interactions emerge the different properties of decision making systems. The general objective of this thesis was to study, from a systems biology approach, the biomolecular mechanisms involved in decision making at the cellular level. First, we focused on the study of ultrasensitive modules, which play a fundamental role in various cellular contexts. These modules are characterized by a sigmoidal dose-response curve, and provide the non-linearities that are necessary to produce more complex mechanisms such as adaptation, bistability and oscillations. In this work, we studied the factors that modulate the performance of an ultrasensitive motif (i.e. their ultrasensitivity), when it is embedded within a signaling cascade. To do that, we first used a simple configuration to analyze to what extent limitations in the range spanned by upstream and downstream components affects the effective ultrasensitivity that different mechanisms contribute to the system. With this analysis we found that limitations in the system’s input range decrease ultrasensitivity, while limitations in the output range can cause both an increase and a decrease in ultrasensitivity. In this case, we identified that the behavior is determined by the asymmetry of the dose-response curve of the ultrasensitive module, and we observed that several of the most studied ultrasensitive motifs can produce effective ultrasensibilidades much greater when the downstream component limits its readout range. Moreover, we found an analytical expression of the effective contribution made by each module in the construction of the ultrasensitivity of a signaling cascade. This allowed us to identify the effects of sequestration of shared components and repositioning of the dynamic ranges on the cascades ultrasensitivity. We applied the developed methodology to study two models of MAP kinase cascades of biological interest. This study provides important tools for both understanding the behavior of an ultrasensitive modular processing unit immersed in their physiological context, and for the design of functional modules in the context of synthetic biology. Finally we studied the biomolecular mechanisms involved in the pheromone response pathway of the model organism Saccharomyces cerevisiae. In this case we studied the cell decision making process by which cells mate or not when stimulated with pheromone. In particular, we focused on the study of the molecular basis underlying the switching cellular response. In this context, we analyzed mathematically the biological model proposed by biologists of our laboratory. We tested whether the model was able to reproduce the existing experiments and then we extracted from the model new hypotheses to be tested experimentally. The subsequent falsification of the model led to the formulation of a new one in which we are currently working.

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Registro:
Título : Flujo de información en redes biomoleculares     =    Information flow in biomolecular networks
Autor : Altszyler Lemcovich, Edgar Jaim
Director : Chernomoretz, Ariel
Colman-Lerner, Alejandro
Consejero : Caputo, Cristina
Jurados : Laje, Rodrigo  ; Acerenza, Luis  ; Grecco, Hernán
Año : 2015-03-16
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Física
Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE)
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Físicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5700_AltszylerLemcovich
Idioma : Español
Area Temática : 
Palabras claves : BIOLOGIA DE SISTEMAS; TRANSDUCCION DE SEÑALES; MODELADO MATEMATICO; ULTRASENSIBILIDAD; VIA DE RESPUESTA A FEROMONA; SYSTEMS BIOLOGY; SIGNAL TRANSDUCTION; MATHEMATICAL MODELLING; ULTRASENSITIVITY; PHEROMONE RESPONSE PATHWAY
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