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Ver el documento (formato PDF)   Mild, Jesica Gabriela.  "Búsqueda de extractos naturales con propiedades antiparasitarias y nuevos blancos moleculares para la terapia contra la enfermedad de Chagas"  (2016-04-14)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
Los tratamientos disponibles contra la Enfermedad de Chagas son poco efectivos y pueden presentar efectos secundarios severos. Existe una urgente necesidad de encontrar nuevos blancos moleculares y nuevas terapias antiparasitarias. El primer objetivo de este trabajo consistió en la búsqueda de extractos naturales con capacidad de interrumpir interacciones entre proteínas que participan en procesos esenciales del parásito y presentan características divergentes respecto de su contraparte en humanos. El rastreo se realizó sobre la interacción entre las proteínas p14 y Sf3b155 a través de un ensayo basado en la transferencia de energía resonante bioluminiscente (BRET). Contrariamente al objetivo original, encontramos que un extracto de Nardophyllum bryoides provocó un aumento de la señal de BRET, lo cual reflejaría su capacidad de modular positivamente la interacción; asimismo, el extracto presentó propiedades antiproliferativas sobre cultivos de epimastigotes. Por otra parte, se planteó la identificación de nuevos blancos moleculares a partir de dos estrategias. La primera se basó en la caracterización de potenciales interacciones entre proteínas del parásito, en particular, a través de la búsqueda de ligandos de una proteína exclusiva de T. cruzi, TcCLB.504427.180, que presenta dominios WW y podría participar en diversos procesos fisiológicos. La segunda, se enfocó en la búsqueda de nuevos efectores de la vía del AMPc en T. cruzi. Si bien la primera estrategia no arrojó resultados positivos, el segundo enfoque nos permitió demostrar que la proteína TcCLB.508523.80 es capaz de unir AMPc y que podría estar involucrada en la invasión de la célula hospedadora. Estas evidencias sugieren que TcCLB.508523.80 sería un novedoso sensor primario del AMPc en la biología del parásito.

Abstract:
Available treatments against Chagas Disease are not completely effective and may present severe side effects. There is an urgent need to find new molecular targets and new antiparasitic therapies. The first objective of this work was to search for natural extracts with the ability to interrupt interactions between proteins that are involved in essential processes of the parasite and posses divergent characteristics regarding its human counterparts. The screen was performed on the interaction between the proteins p14 and Sf3b155 through a bioluminescent resonance energy transfer (BRET) assay. Contrary to the original goal, we found that an extract of Nardophyllum bryoides caused an increase in BRET signal, which might reflect its ability to positively modulate the interaction; in accordance, the extract showed antiproliferative properties on epimastigote cultures. Moreover, we intended to identify new molecular targets by using two approaches. The first was based on the characterization of potential interactions between parasite proteins, in particular, through searching ligands for TcCLB.504427.180, a T. cruzi exclusive protein, which contains WW domains and could be involved in various physiological processes. The second, was focused on finding new effectors of the cAMP pathway in T. cruzi. While the first strategy showed no positive results, the second approach allowed us to demonstrate that the protein TcCLB.508523.80 is able to bind cAMP and could be involved in host cell invasion. These evidences suggest that TcCLB.508523.80 could be a novel primary cAMP sensor in the parasite biology.

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Registro:
Título : Búsqueda de extractos naturales con propiedades antiparasitarias y nuevos blancos moleculares para la terapia contra la enfermedad de Chagas     =    Search for natural extracts with antiparasitic properties and novel molecular targets for the therapy against Chagas Disease
Autor : Mild, Jesica Gabriela
Director : Edreira, Martín Miguel
Consejero : Canepa, Eduardo Tomás
Jurados : Buscaglia, Carlos  ; Turjanski, Adrian G.  ; Veleiro, Adriana S.
Año : 2016-04-14
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Química Biológica
Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN)
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5937_Mild
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Parasitología
Biología / Biología Molecular y Celular
Palabras claves : T. CRUZI; BLANCO DE DROGAS; INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA; ENSAYO DE BRET; DOMINIOS WW; DOMINIOS DE UNION A AMPC; T. CRUZI; DRUG TARGET; PROTEIN-PROTEIN INTERACTIONS; BRET ASSAY; WW DOMAINS; CAMP-BINDING DOMAINS
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