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Ver el documento (formato PDF)   Fiszbein, Ana.  "Regulación ¨epigenética¨ del splicing alternativo durante la diferenciación neuronal"  (2016-05-17)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
Las modificaciones epigenéticas son cruciales para el establecimiento y mantenimiento de programas de diferenciación celular. Un posible mecanismo de regulación está determinado por el efecto de la estructura de la cromatina en los patrones de splicing alternativo. Las marcas epigenéticas pueden provocar cambios en la tasa de elongación de la ARN polimerasa II, así como afectar el reclutamiento de diversos factores y, de esta manera, modular los patrones de splicing alternativo. Aquí descubrimos el mecanismo por el cual el splicing alternativo de la molécula de adhesión celular neural (NCAM) es regulado durante la diferenciación neuronal mediante la estructura cromatínica. Por otra parte, nos centramos en la regulación del splicing alternativo de G9a, la enzima responsable de la dimetilación en lisina 9 de histona H3 (H3K9me2) en eucromatina de mamíferos. Demostramos que G9a es necesaria para la diferenciación de la línea celular neuronal de ratón N2a y que la inclusión de su exón alternativo (E10) aumenta la localización nuclear de G9a, probablemente debido a la mayor exposición de una secuencia de localización nuclear cercana. Por último, mostramos que la isoforma de G9a que incluye el E10 es necesaria para la diferenciación neuronal y que regula el patrón de splicing alternativo de su propio ARN mensajero precursor promoviendo una mayor inclusión del E10. Nuestros resultados indican que, mediante el control de su splicing alternativo, G9a promueve la diferenciación neuronal y gatilla un mecanismo de retroalimentación positiva que reafirma el compromiso a la diferenciación celular.

Abstract:
Epigenetic modifications are critical for the establishment and maintenance of differentiation programs. One possible mechanism of regulation is determined by the effect of chromatin structure on alternative splicing patterns. Epigenetic marks can cause changes in elongation rate of RNA polymerase II, as well as affect the recruitment of different factors, and thus modulate alternative splicing choices. Here we discovered the mechanism by which the alternative splicing of the neural cell adhesion molecule (NCAM) is regulated during neuronal differentiation by chromatin structure. Moreover, we focused on the regulation of G9a alternative splicing, the enzyme responsible for dimethylation of lysine 9 in histone H3 (H3K9me2) in mammalian euchromatin. We demonstrate here that the G9a methyltransferase is required for differentiation of the mouse neuronal cell line N2a and that inclusion of its alternative exon 10 (E10) increases during neuronal differentiation of cultured cells, as well as in the developing mouse brain. Although E10 inclusion greatly stimulates overall H3K9me2 levels, it does not affect G9a catalytic activity. Instead, E10 increases G9a nuclear localization, predictably due to higher exposure of a neighboring nuclear localization signal. We show that G9a inclusion of E10 isoform is necessary for neuron differentiation and regulates the alternative splicing pattern of its own pre-mRNA, enhancing E10 inclusion. Overall, our findings indicate that, by regulating its own alternative splicing, G9a promotes neuron differentiation and creates a positive feedback loop that reinforces the cellular commitment to differentiation.

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Registro:
Título : Regulación ¨epigenética¨ del splicing alternativo durante la diferenciación neuronal     =    ¨Epigenetic¨ regulation of alternative splicing during neuronal differentiation
Autor : Fiszbein, Ana
Director : Kornblihtt, Alberto R.
Consejero : Srebrow, Anabella
Jurados : Boccaccio, Graciela  ; Schinder, Alejandro F.  ; Cáceres, Alfredo
Año : 2016-05-17
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular
Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE)
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5999_Fiszbein
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biología Molecular y Celular
Palabras claves : SPLICING ALTERNATIVO; NCAM; G9A; POLIMERASA II; ESTRUCTURA CROMATINICA; DIFERENCIACION NEURONAL; EPIGENETICA; ALTERNATIVE SPLICING; NCAM; G9A; RNA POLYMERASE II; CHROMATIN STRUCTURE; NEURONAL DIFFERENTIATION; EPIGENETICS
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