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Ver el documento (formato PDF)   Gantuz, Magdalena.  "Identificación y caracterización molecular y funcional de variantes de la Proteína Latente de Membrana 1 del virus de Epstein Barr"  (2016-08-24)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
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Resumen:
El Virus de Epstein Barr (EBV), agente etiológico de la mononucleosis infecciosa (MNI), se asocia también a neoplasias. Si bien las causas por las cuales contribuye a la linfomagénesis están aún en estudio, la identificación de variantes virales asociadas a tumores podrían responder en parte este interrogante. Dado que LMP1 es la principal proteína oncogénica de EBV, el objetivo fue identificar y caracterizar las variantes moleculares en sus regiones promotora y codificante, y determinar su participación en la patogenia de las enfermedades asociadas. Se incluyeron 29 pacientes pediátricos con linfomas asociados a EBV, 30 con MNI y 14 controles con hiperplasia reactiva. Se amplificaron mediante PCR las regiones promotora ED-L1 y codificante, se secuenciaron y se realizó análisis filogenético. Se analizó además in vitro la actividad del promotor. Región ED-L1: se definieron 4 clados denominados según las líneas celulares B95.8, Cao, Raji and P3HR1. B95.8 fue el más frecuente (47%), pero no se asoció a a ninguna patología en particular. Se observaron mutaciones en sitios de unión a factores de transcripción, la pérdida del C/EBP disminuye 3 veces la actividad de ED-L1. Región codificante: se identificaron 6 clados (China1, China2, Med-, Alaskan, B95.8 and Argentina ) de los cuales prevaleció la variante de circulación local, Arg, (46%) potencialmente originada por recombinación Raji/China1 y que podría tener un origen africano. No se observó una asociación entre variantes específicas y linfomagénesis, aunque algunos polimorfismos tuvieron mayor frecuencia en linfomas. Se estimó una tasa de evolución acelerada en comparación a lo esperado para un herpesvirus, quizás influenciado por la presión de selección positiva sobre codones específicos. Este análisis muestra una evolución compleja de este gen y revela la importancia de su potencial utilización como marcador de variantes virales geográficas.

Abstract:
Epstein Barr virus (EBV), the etiological agent of infectious mononucleosis, is also associated with neoplasia. Little is known about variants prevalence and their influence in EBV diseases. Our aim was to study viral LMP1 variant distribution among children with EBV+ malignant and benign conditions as well as healthy carriers. Oral secretions (OS) and blood cells (PBMC) from 30 children with IM, and biopsies from 14 EBV+ reactive hyperplasia (RH) and 29 EBV+ lymphomas (L) were included. LMP1 sequences were amplified by nested PCR. Sequencing and phylogenetic analysis was performed. Promoter activity was assayed in EDL1 variants. ED-L1: Phylogenetic reconstruction defined 4 clades termed after B95.8, Cao, Raji and P3HR1. B95.8 clade was the most frequent (47%), but it was not associated with any particular condition. Mutations were found in transcription factor binding sites; the abolition of C/EBP caused a 3-fold diminish in EDL1 activity. Coding region: 6 clades were defined (China1, China2, Med-, Alaskan, B95.8 and Argentine (Arg)). Arg clade, the most prevalent (46%), proved to be a Raji and China1 recombinant. No pathology or compartment associations were observed for LMP1 variants, however some polymorphisms presented a higher prevalence in lymphoma patients. Viral evolutionary rate estimated from LMP1 was faster than the expected for a herpesvirus, perhaps due to positive selection influence. These results contribute to the knowledge of EBV genetic diversity and evolution. LMP1 appears to have a complex evolution pattern and reveals the importance of its potential use as a marker of geographical viral variants.

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Registro:
Título : Identificación y caracterización molecular y funcional de variantes de la Proteína Latente de Membrana 1 del virus de Epstein Barr     =    Molecular and functional characterization of Epstein Barr Virus Latent Membrane Protein 1 variants
Autor : Gantuz, Magdalena
Director : Preciado, María Victoria
Director Asistente : Chabay, Paola
Consejero : Damonte, Elsa
Jurados : Avila de Efrón, María M.A.  ; García, Cybele C.  ; Flichman, Diego M.
Año : 2016-08-24
Editor : Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Filiación : Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez. División Patología. Laboratorio de Biología Molecular.
Grado obtenido : Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Ubicación : Preservación - http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_6055_Gantuz
Idioma : Español
Area Temática : Biología / Biomedicina
Biología / Virología
Biología / Biología Molecular y Celular
Palabras claves : EPSTEIN BARR VIRUS; PROTEINA LATENTE DE MEMBRANA 1; MONONUCLEOSIS INFECCIOSA; LINFOMAS; VARIANTES VIRALES; EVOLUCION; EPSTEIN BARR VIRUS; LATENT MEMBRANE PROTEIN 1; INFECTIOUS MONONUCLEOSIS; LYMPHOMA; VIRAL VARIANTS; EVOLUTION
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