Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | quimica |
| Título: | Un nuevo camino para la síntesis estereoespecífica de D-Homoesteroides : síntesis de espirolactonas esteroidales |
| Autor: | Schor, Laura Judith |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Publicación en la Web: | 2017-03-01 |
| Fecha de defensa: | 1991 |
| Fecha en portada: | 1991 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor en Ciencias Químicas |
| Director: | Seldes, Alicia M. |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2416_Schor |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n2416_Schor.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n2416_Schor |
| Ubicación: | Dep.002416 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Schor, Laura Judith. (1991). Un nuevo camino para la síntesis estereoespecífica de D-Homoesteroides : síntesis de espirolactonas esteroidales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2416_Schor |
Resumen:
Los objetivos iniciales de esta tesis fueron investigar lautilización de la reacción de Reformatsky como método de síntesisde espirolactonas esteroidales y comprobar si dicha reacciónprocedía con migración de acilo 1,2-intramolecular al emplearcomo sustratos α-aciloxicetonas, independientemente de laubicación de los grupos involucrados. En el capítulo I se presentaron los resultados de la reacciónentre bromoacetato de stilo/cinc y las siguientes α-hidroxi yα-aciloxicetonas: 21-hidroxi—39-metoxipregn-5-en-20-ona(14), 17α-hidroxi-3β-metoxipregn-5-en-20-ona (17), 3β-acetoxi-17α-hidroxipregn-5-en-20-ona (19), 3α-acetil-5α-colestan-3β-ol (25), 3β-acetil-5α-colestan-3α-ol (27), 7α-acetil-3β-metoxi-5α-colestan-7β-ol (136), 3β,17α-diacetoxipregn-5-en-20-ona (22) y 3β-acetoxi-17α-formiloxipregn-5-en-20-ona (24). La presencia de un grupo hidroxilo en posición α al carbonocarbonílico aumenta la estereoselectividad de la reacción; laestereoselección lograda con el 2l-hidroxi-20-cetopregnano 14 (20R :20S, 4:1) es superior a la informada con 20-cetopregnanos (20R:20S, 1:1). El rendimiento y la estereoselectividad de la reaccióndependen de la ubicación de los grupos hidroxilo (o acilo) ycarbonilo del esteroide. La reacción con 17α-hidroxi-20-cetopregnanos resultó estereoespecífica, pero elrendimiento disminuye debido a la formación de un producto dereordenamiento X. En estos casos, la reacción está regulada por dos factores:formación del quelato interno (hidroxilo-carbonilo) yaccesibilidad restringida del reactivo por una de las caras delcarbonilo debida a la presencia del carbono-13 cuaternario. El mismo sistema en la posición-3 del esteroide (compuestos 25 y 27), no presentó estereoselección, debido al entornosimilar por ambas caras del carbonilo. El rendimiento fue ademásmayor, ya que no se observaron productos de reordenamiento. En contraposición, el 7α-acetilcolestan-7β-ol 136 noreaccionó con el reactivo de Reformatsky. Teniendo en cuentaestudios mecanísticos previos y el entorno estructural de losgrupos involucrados en el sustrato, el resultado observado podríadeberse a severas restricciones estéricas impuestas en el estadode transición que llevaría al producto (espirolactónico o decadena abierta). La migración de acilo 1,2-intramolecular observada en eltranscurso de la reacción de Reformatsky sobre 2l-aciloxi-20-cetopregnanos no es un proceso favorable en el casode 17a-aciloxi-20-cetopregnanos (esteroides 22 y 24). Probablemente ello se deba a la rigidez del sistema encomparacióncon los análogos sustituidos en la cadena lateral,con rotación más libre. En el capítulo II se detallaron minuciosamente losfundamentos teóricos y prácticos que permitieron identificar alproducto de reordenamiento X antes mencionado como 3β-acetoxi-17aα-hidroxi-17αβ-metil-D-homoandrost-S-en-17-ona (83). Dicho compuesto se obtuvo cuantitativamente portratamiento de 3β-acetoxi-17α-hidroxipregn-5-en-20-ona (19) concinc y iodo en solventes como benceno, éter etílico,diclorometano o cloroformo a reflujo 4h. De la misma manera, sepreparó 17aα-hidroxi-17αβ-metil-D-homoandrost-4-en-3,17-diona (102) a partir de 17α-hidroxipregn-4-en-3,20-diona (101). Por otra parte. 3β,17β-dihidroxipregn-5-en-20-ona (69) produjoen las condiciones antes descriptas, 3β,17aβ-dihidroxi—17aα-metil-D-homoandrost-S-en-17-ona (100),epímero en carbono-17α del esteroide 83. Este resultadopermitió confirmar la estereoespecificidad del nuevo método de D-homoanelación desarrollado en esta tesis, que presenta ademásimportantes características como alto rendimiento y sencillez. El acceso al D-homoisómero 83 que es obtenido como productominoritario del reordenamiento de 17α-hidroxi-20-cetopregnanospor todos los métodos descriptos en literatura es destacable. En la introducción del capítulo II (pag. 68-84) se discutieronlos aspectos mecanísticos del reordenamiento aciloínico de 17—hidroxi-20-cetopregnanos que conduce a D-homoesteroides. Laestructura del producto depende de la naturaleza del catalizadory de las condiciones de reacción empleadas y está determinada porfactores electrónicos, estéricos y conformacionales. La reacción con ioduro de cinc (generado in situ con cinc-iodo)podría transcurrir a través de un estado de transición F (pag. 76)I en el cual el catión metálico se coordinasimultáneamente con los átomos de oxígeno de los grupos hidroxiloy carbonilo. Se estudió el efecto de la naturaleza del ácido de Lewis enel reordenamiento aciloínico de 3β-acetoxi-17α-hidroxipregn-5-en-20-ona (19). Si bien cabíaesperar un aumento en la proporción de producto resultante de lamigración de la unión C-13/C-17 a medida que aumenta el radioiónico del metal, no se observó tal relación. El contraión delcatión metálico podría contribuir a la geometría del estado detransición a través de interacciones no enlazantes de origenestérico y/o electrónico con átomos de hidrógeno de los anillos Cy D del núcleo esteroidal. La suma de factores electrónicos,estéticos y conformacionales determinan la geometría del estadode transición, favoreciendo la migración de una u otra unión (C-13/C-17 vs. C-16/C-17). 17α-Hidroxi-38-metoxiandrost-5-en-17β-carboxaldehído (103)se reordenó rápidamente (30 min.) en presencia de cinc-iodo paradar 17α-hidroxi-3β-metoxi-D-homoandrost-5-en-17a-ona (104) conalto rendimiento (95%). La posibilidad de acceder a D-homoesteroides sin grupos alquílicos en el anillo D ofrecediferentes ventajas sintéticas. En este caso, la reacción pudotranscurrir por dos posibles mecanismos: migración de la unión C-13/C-17 para dar el D-homoesteroide 107 el cual estransformado en el producto final a través del enolato de cinc obien por migración directa de la unión C-16/C—17. Finalmente, se intentó aplicar el método a la expansión deciclohexanos. Para ello, se prepararon algunos acetilalcoholesesteroidales que fueron sometidos a la acción de diversos ácidosde Lewis (cinc-iodo, bromuro de cinc, tetracloruro de estaño ytrifluoruro de boro) a la temperatura de ebullición del solvente (diclorometano, benceno o tolueno). Los sustratos empleadosfueron los esteroides 25, 27, 135, 136 ya mencionados y 7β-acetil-3α,7α-dihidroxi-5β-colan-24-oato de metilo (145). El reordenamiento aciloínico, que en 17-hidroxi-20-cetopregnanos produce la expansión del anillo D, noprocedió en los anillos A y B. La expansión de ciclohexanos acicloheptanos es un proceso menos favorable que la expansión deciclopentanos a ciclohexanos y por lo tanto, tiene mayoresrequerimientos electrónicos. En los casos estudiados, dichosrequerimientos no se alcanzaron en las condiciones de reacciónempleadas. En el capítulo III se describió la síntesis de losacilalcoholes 25, 27, 135, 136, 145, 69 y 103 yamencionados. Se discutieron antecedentes y ventajas de lametodología adoptada en cada caso, indicando aspectosmecanísticos importantes de algunas de las reacciones utilizadas. Dado que muchos de los compuestos sintetizados en el presentetrabajo son nuevos o no se encontraban completamentecaracterizados, la espectroscopía de resonancia magnética nuclear (^(1)H y ^(13)C) resultó una herramienta fundamental en lasasignaciones estereoquímicas de los productos sintetizados ademásde posibilitar la elucidación estructural de aquellos productosobtenidos por reordenamientos. En el capítulo II (pag. 125-129)se presentaron los valores de desplazamiento químico de ^(13)C delos D-homoesteroides sintetizados.
Citación:
---------- APA ----------
Schor, Laura Judith. (1991). Un nuevo camino para la síntesis estereoespecífica de D-Homoesteroides : síntesis de espirolactonas esteroidales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2416_Schor
---------- CHICAGO ----------
Schor, Laura Judith. "Un nuevo camino para la síntesis estereoespecífica de D-Homoesteroides : síntesis de espirolactonas esteroidales". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 1991.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2416_Schor
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