Resumen:
Los hidratos de carbono simples, debido a su abundancia natural y por el númeroelevado de centros quirales que contienen, son compuestos de partida convenientes para lasíntesis asimétrica de productos naturales. Los conceptos de “moldes quirales" (chiraltemplates) y “quirones”, provienen del campo de los hidratos de carbono y han sidoasiduamente utilizados durante la última década. Desde este punto de vista se consideró laconveniencia de emplear azúcares comunes como precursores de hidroxiaminoácidos,moléculas quirales de importancia biológica. Los hidroxiaminoácidos se han aislado de plantas ya sea en forma libre, o biencombinados formando parte de moléculas complejas, como el glicopéptido bulgecina, unmetabolito de Chromobacterium violaceum, con actividad antibiótica. El análisis retrosintético de moléculas como los aminoácidos de cadenapolihidroxiladas sugiere a las enonolactonas y pironas derivadas del ácido D-glucosamínico (ácido 2-amino-2-desoxi-D-glucónico) como precursores adecuados de síntesis. A su vez elácido D-glucosamínico (92) puede obtenerse por oxidación con óxido de mercurio (II) de la D-glucosamina (24), un azúcar comercial de bajo costo. El primer objetivo de este trabajo de Tesis fue estudiar las reacciones de eliminaciónbeta que ocurrían por acilación del ácido D-glucosamínico (92), con el propósito yaenunciado de obtener enonolactonas precursoras de hidroxiaminoácidos de cadena lineal de 6 carbonos (norleucinas). Se procedió pues a acetilar al ácido D-glucosamínico (92) concloruro de acetilo y piridina, obteniéndose una mezcla de dos productos, los cuales seaislaron por cromatografía en columna e identificaron como la 2-acetamido-4,6-di-O-acetil-2,3-didesoxi-D-eritro-hex-2-enono-1,5-lactona (111) y la 2-acetamido-5,6-di-O-acetil-2,3didesoxi- D-eritro-hex-2-enono-1,4-lactona (112). En un experimento paralelo se benzoiló 92con cloruro de benzoílo y piridina anhidra (2 h, temp. amb.), para dar los derivadosbenzoilados cristalinos 113 y 114, análogos de 111 y 112, respectivamente. Por otra parte, se condujo la acetilación de 92 en condiciones más drásticas (Ac2O aebullición, AcONa) para promover la eliminación múltiple de ácido acético. Esta reaccióncondujo a una mezcla diastereoisomérica de (E,Z)-3-acetamido-5-(2-acetoxietilidén)-(5H)—furán-2-ona, (121), en una relación Z:E 67%:37% (determinada en base al espectro de RMN-1H). La estructura de 121 se estableció por métodos espectroscópicos y por ulteriorestransformaciones sintéticas. La confirmación de la estructura de 121 resultaba de interés pararesolver controversias planteadas en la literatura respecto de la misma. Además porcuidadosa recristalización fraccionada fue posible aislar en forma pura el diastereoisómeromayoritario(Z-l2l). Con el objeto de sintetizar la 3-acetoximetilpirán-2-ona (118) se preparó el 4,6-O-acetil-bencilidén derivado del ácido D-glucosaminico (92), el cual se aisló como el clorhidrato desu etanol solvato (123). Dado que 123 tiene su HO-4 bloqueado, por acetilación se obtuvofácilmente (71% de rendimiento) el derivado de la 2-enono-l,5-lactona (124). La remocióndel grupo 4,6-O-bencilidén de 124, por hidrólisis ácida, promovió la simultánea insaturacióndel C-5-C-6 (numeración de pirona) para dar la 2-acetamido-6-hidroximetilpirán-2-ona (125) la cual se acetiló conduciendo a 118. La confirmación de la estructura de 118,erróneamente asignada por Bergmann y colaboradores,104 reviste particular importancia yaque en una patente japonesa, Inoue describió un procedimiento para correlacionaraminoazúcares, via la piranona incorrectamente formulada como 118, con aminoácidos (5-hidroxilísina). Las enonolactonas lll, 112, 113, 114, y 124 se sometieron a hidrogenación catalítica (H2/Pd) con la finalidad de obtener las correspondientes desoxilactonas las cuales puedenconsiderarse derivados de una 4,5,6-trihidroxinorleucina. La hidrogenación catalítica de losmencionados compuestos tuvo lugar con excelente selectividad diastereofacial para dar entodos los casos la 3-desoxilactona de configuración D-arabíno. La inducción asimétrica enlos derivados de furanona (112 y 114) se debería a la orientación de la cadena lateral de C-4;y en las piranonas (lll y 113) a la disposición quasi-axial del grupo aciloximetilo de C-5 enla conformación 5HO. Estos grupos ejercerfan control estérico durante la hidrogenacióninduciendo el ataque del H-2 por la cara menos impedida, es decir, la opuesta a dichossustituyentes. Los productos de hidrogenación 126 y 127 representan derivados acilados dela forma l,4-lactónica de la (2S,4S,5R)-4,5,6-trihidroxinorleucina; 128, 129 y 130constituyen, los dos primeros derivados acilados y el último (130) un 4,6-O-bencilidénderivado, de la forma 1,5-lactónica del mismo compuesto. Por desprotección de 130 (HCl 5N, reflujo) se obtuvo el clorhidrato de la forma 1,4-lactónica de la (2S,4S,5R)-4,5,6-trihidroxinorleucina(135). Por otra parte, la hidrogenación de (E,Z)-2-acetamido-6-acetoxihexa-2,4-dién-4-ólido (121) se obtuvo, por absorción controlada de hidrógeno. el producto de hidrogenaciónparcial, la 2-acetamido-6-O-acetil-2,3,5-tridesoxi-D,L-glicero-hex-2-enono-1,4-lactona (136)y por hidrogenación total de ésta (136) o de 121, la 2-acetamido-2,3,5-tridesoxi-D,L-treo-hexono-l,4-lactona (137). En este caso la hidrogenación de 121 resultó tambiénestereoselectiva, obteniéndose un único par enantiomérico, de los dos teóricamente posibles. Por desacetilación de 137 (HCl 5N, reflujo) se obtuvo el derivado 1,4-lactónico delclorhidrato de la DL-treo-4,6-dihidroxinorleucina (138). El análisis retrosintérico del ácido cis-4-hidroxipipecólico (ll) revelaba que 138resultaba un intermediario clave para su síntesis. El ácido cis-4-hidroxipipecólico seencuentra en numerosas especies vegetales, y su síntesis ha resultado mde interés pues suderivado 4-fosforilado resultó ser un antagonista selectivo del receptor cerebral del N-metil- D-aspartato (NMDA), el cual se encontraría involucrado en numerosas neuropatologías. Losantagonistas del NMDA son agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento deenfermedades neurovegetativas, como el mal de Alzheimer. Por este motivo, la síntesis de 11 fue el siguiente objetivo de este trabajo. El grupohidroxilo de C-4 admitiría una variedad de sustituyentes, y estos productos serían inhibidorespotenciales del sitio NMDA. En primera instancia se procedió a proteger el grupo amino de 138 preparando losderivados N-BOC (147) y N-carbobenzoxi (149). Luego se mesiló el HO-6 para dar,respectivamente 148 y 150. Para inducir el ataque del grupo amino sobre el C-6, condesplazamiento del mesilato, se desprotegieron 148, por tratamiento con iodotrimetilsilano-metanol, y 150, por hidrogenación catalítica, obteniéndose el 2-amino-6-mesilato 152.Laruta 138 --> l49 --> 150 --> 152 daba mejores rendimientos que la alternativa via 148. Laformación del anillo piperfdinico tuvo lugar cuando se trató 152 con una solución acuosa de KOH. El ácido cis-4-hidroxipipecólico (ll) se aisló mediante una columna de intercambioiónico y se caracterizó como su derivado clorhidrato. Esta ruta sintética comparabafavorablemente respecto de otros procedimientos de síntesis de derivados de ll, descriptosen la literatura. El hecho que la 2-enonolactona 124 se convirtió en la piranona 125 por tratamiento enmedio ácido, nos llevó a considerar que un ácido de Lewis podría promover la mismatransformación en condiciones suaves. En efecto, por tratamiento de las enonolactonas (porejemplo lll y 113) con SnCl4 en CH2Cl2 se obtuvieron las correspondientes piranonas (118y 154, respectivamente, con excelentes rendimientos. En el caso de la 2,4.6-tri-O-benzofi-3-desoxi-D-eritro-hex-2-enono-1,5-lactona (155) se obtuvo la piranona 156, la cual porperíodos más prolongados de reacción experimentaba sustitución del benzoato alílico porcloro, para dar la 3-benzoiloxi-6-clorometilpirán-2-ona (157). Este hecho ponía demanifiesto que el producto final de la eliminación promovida por SnCl4 de 2-enonolactonas,dependía de los sustituyentes de éstas. Así, cuando el 4,6-O-bencilidén derivado 124 se tratócon SnCl4 se obtuvieron dos productos principales, los cuales se caracterizaron como la 3-acetamidopirona (160) y la 2-acetamido-2,3-didesoxi-4,6-O-formilidén-D-treo-hex-2-enono- 1,5-lactona (161), con rendimientos de 53% y 30%, respectivamente. El primer producto (160) se originaba por fragmentación del enlace C-5-C-6 y el otro 161 resultaba de unintercambio acetálico de benzaldehído por formaldehído (presumiblemente generado en laformación de 160), con inversión de C-4. El compuesto 161 es precursor de la (2S,4R,5R)-4,5,6-trihidroxinorleucina (163 a), y 160 de la 5-hidroxinorvalina (163 b). La forma 1,5-lactónicadel clorhidrato de este último compuesto (166) se obtuvo por hidrogenacióncatalítica de 160, seguida de N-desacetilación.
