Resumen:
El objetivo fundamental de este trabajo de Tesis fue el desarrollo de rutassintéticas para la obtención de tioazúcares cuyo azufre se encuentra incorporado enun anillo de cinco miembros. Estas moléculas podrían resultar biológicamenteactivas, o podrían emplearse como precursores para la síntesis de productosnaturales, o de análogos azufrados de los mismos. El reemplazo del oxigeno delciclo por azufre induce interesantes cambios en las propiedades y reactividadquímica. Desde el punto de vista bioquímico, se ha descripto que los tioazúcaresactúan como antimetabolitos, inhibidores enzimáticos o inductores de enzimashidrolíticas de ()-glicósidos. Los estudios de síntesis, reactividad y actividad biológica se han realizadoprincipalmente sobre 5-tiopiranosas, mientras que la química y bioquímica de las 4-tiofuranosas y sus derivados es menos conocida. Por ello, se plantearon comoobjetivos: primeramente la síntesis de la 4-tio-L-ramnosa, y luego la síntesis dealdopentono-l,4-tiolactonas. Cabe destacar que en la literatura no se encontrabadescripto ningún procedimiento sintético para obtener estas moléculas. Dado que la L-ramnosa se encuentra frecuentemente formando parte dellipopolisacárido de bacterias Gram negativas, su análogo azufrado, la 4-tio-L-ramnosa (190), podría resultar un potencial inhibidor de sistemas enzimáticos dedichas bacterias. Esta síntesis resultaba de interés pues complementaría los estudiosrealizados en nuestro laboratorio sobre la reactividad de 4-sulfonatos derivados demonosacáridos de distinta configuración, y con diferentes grupos protectores enposición 2 y 3, frente a la reacción de sustitución con nucleófilos precursores delgrupo tiol. La estrategia sintética empleada para la síntesis de 190, a partir de L-ramnosa, consistió en la obtención del metil α-L-ramnopiranósido, cuyos HO-2 y HO-3 se protegieron por acetonación. Con el objeto de invertir la configuración de C-4 se oxidó el hidroxilo libre (HO-4) del metil 2,3-O-isopropilidén-α-L-ramnopiranósído (164) y el carbonilo generado se redujo estereoselectivamente con NaBH4,para obtener el metil 6-desoxi-2,3-O-isopropilidén-α-L-talopiranósido (167). Se prepararon diferentes 4-O-sulfonil derivados de 167 [(mesilato (168),nosilato (169) y triflato (171)] para analizar la reactividad en la posterior etapa desustitución. Los intentos de sustitución del grupo sulfonato de 168, 169 y 171 por KSCN resultaron infructuosos. Se consideró que el anillo dioxolano fusionado conel ciclo piranósico introducía mayor rigidez en el sistema que si HO-2 y HO-3 sederivatizaban, por ejemplo, como acetato. Una molécula más flexible podría adoptaruna conformación adecuada para la sustitución nucleófilica sobre C-4. Seprepararon pues el metil 2,3-di-O-acetil-6-desoxi-4-O-[p-nitrobencén)sulfonil]α- L-talopiranósido (175) y el metil 2,3-di-O-acetil-6-desoxi-4-O-trifluorometansulfonil-α-L-talopiranósido (176). El triflato 176 experimentó la sustitución por KSCN, conduciendo al tiociano derivado de configuración mano (177) conrendimiento moderado (53%). La resistencia de los diversos derivados sulfoniladosde la serie talo a la reacción de sustitución del C-4 se justificó considerando unefecto repulsívo β-cis-axial, que operaría en el estado de transición entre el gruposaliente (sulfonato) y el sustituyente axial de C-2. Por reducción del 4-tiocianato deconfiguración L-mano (177) se obtuvo el tiol piranósico 183, el cual por acetólisisprodujo el tetraacetato piranósico 185 como único producto. La desacetilación de 185 condujo a la 4-tio-L-ramnosa (190), en su configuración furanósica, inusualpara una hexosa. Por acetilación de 190 se obtuvo la mezcla anomérica de lostetraacetatos furanósicos 191 y 192. En base a las constantes de acoplamiento (J)entre los protones del anillo furanósico se realizó su análisis conformacional,mediante el procedimiento previamente desarrollado en este laboratorio, el cualindicó que ambos anómeros (191 y 192) se encuentran poblando la región 2T3 delitinerario pseudorotacional. Por otra parte, nuestro interés en la sintesis de tiolactonas surgió de ladiversidad de aplicaciones en síntesis asimétrica de los anillos lactónicos de 5miembros, en particular de la D-ribono-l,4-lactona, utilizada como precursora denumerosos productos naturales. Se ha descripto el uso de ésta para la construcciónde estructuras cíclicas y acíclicas, de ciclopentenonas quirales empleadas en lapreparación de nucleósidos carbocíclicos y de sistemas oxabicíclicos relacionadosestructuralmente con las prostaciclinas. La 4-tio-D-ribono-1,4-lactona (193)constituiría un compuesto de partida conveniente para la síntesis de productosnaturales, o sus análogos azufrados. El análisis retrosintético de la 4-tio-D-ribono-l,4-lactona (193) sugería unprecursor con la configuración de C-4 invertida, por lo cual la L-lixono-l,4-lactonaresultaba un compuesto de partida conveniente. Puesto que ésta no es comercial, separtió de la L-gulono-l,4-lactona (196), la cual presenta la misma relaciónestereoquímica en todos los carbonos del anillo pero con un átomo de carbono másen la cadena lateral. Por di-O-isopropilidenación de 196 e hidrólisis regioselectiva seobtuvo la 2,3-O-isopropilidén-L-gulono-l,4-lactona (198), la cual se oxidó con IO4-para degradar la cadena lateral, con formación de un aldehído en C-5. Por reducciónquimioselectiva con NaBH3CN a pH 4 se obtuvo la 2,3-O-isopropilidén-L-lixono1,4-lactona (203), cuyo HO-5 se derivatizó como tosilato. La 2,3-O-isopropilidén-5- O-(p-toluensulfonil)-L-lixono-1,4-lactona (204) reaccionó con NaMeO, el cualindujo la apertura del anillo lactónico por ataque al carbonilo para dar el éstermetílico. Simultáneamente el HO-4 desplazó al tosilato de C-5, originando el 4,5-epóxido 205. Este compuesto se convirtió, por reacción con tiourea, en el 4,5-epitioderivado 206, con inversión de la configuración del C-4 (serie D-ribo). Elpaso siguiente consistió en la apertura regioselectiva del anillo tiirano por acción deun nucleófilo sobre el C-5 de manera que el grupo S- generado promoviera latiolactonización. Así, por reacción con KOAc-HOAc en DMF se obtuvo la 5-O-acetil-2,3-()-isopropilidén-4-tio-D-ribono-l,4-lactona (207), y por hidrólisis ácidade los grupos protectores, la 4-tío-D-ribono-l,4-lactona (193), con un rendimientototal del 20% a partir de 196 (37% a partir de 200). Con el propósito de verificar si la metodología empleada anteriormente podíaextenderse a la síntesis de otras tiolactonas, se procedió a sintetizar la 4-tio-L-lixono-l,4-lactona (209) a partir de D-ribono-l,4—lactona (60). La tiolactona deconfiguración lixo resultaba además de interés porque difiere de su diastereoisómera 193 en la configuración de C-4, y es este carbono el que actúa como centroestereogénico en numerosas síntesis asirnétricas que emplean aldonolactonas comoprecursores quirales. Por tratamiento de la 2,3-()-isopropilidén-5-O-(p-toluensulfonil)—D-ribono1,4-lactona (82) con NaMeO se obtuvo el derivado oxirano 212. El epóxido de 212se convirtió en el tiirano 213 por reacción con tiourea. En este proceso se produjoinversión de C-4, y en el paso siguiente el metil 4,5-didesoxi-4,5-epitio-2,3-O-isopropilidén-L-lixonato de metilo (213) experimentó apertura del anillo tiirano ytiolactonización por calentamiento con KOAc-DMF, para dar la 5-0-acetil-2,3-O-isopropilidén-4-tio-L-lixono-1,4-lactona (214). Por remoción de los gruposprotectores se obtuvo la 4-tio-L-lixono-1,4-lactona (209), con un rendimiento del 32% a partir de 60. Los derivados 2,3-insaturados de aldonolactonas, denominados comúnmentebutenólidos (2-butén-4-ólidos) son compuestos versátiles de amplio uso en síntesis. Por ello, se planteó como última meta de este trabajo la obtención de 2-butén-4-tiólidos a partir de las tioaldonolactonas preparadas previamente. En primera instancia se procedió a proteger selectivamente el hidroxiloprimario de las tiolactonas 193 y 209, empleándose al ter-butildifenilsilano comogrupo protector. Se aplicaron luego las siguientes reacciones a los derivados 5-0-sililados 220 y 225, con la finalidad de convertir en un doble enlace al sistema diolde C-2, C-3: i) tratamiento con N,N-dimetilfonnamida dimetil acetal, seguido de la eliminacióndel anillo 2-dimetilamino-l,3-dioxolano de 221 y 228 por pirólisis con Ac2O, o porformación de la sal de amonio cuatemaria (por tratamiento con Mel) y posteriorpirólisis.ii) preparación de los tionocarbonatos 222 y 226, y eliminación reductiva con Ni-Raney;iii) síntesis de los derivados 2,3-di-O-acetilado (233) y 2,3-di-O-benzoilado (234)para realizar una eliminación con Sml2. Mediante los procedimientos ii) y iii) se obtuvieron los derivadostiobutenólidos 223 y 227 con rendimientos aceptables. El poder rotatorio de estosproductos resultó, como era de esperar, de signo contrario y de aproximadamente elmismo valor. Sin embargo, el valor absoluto del poder rotatorio registrado resultaballamativamente bajo si se comparaba con el de butenólidos análogos oxigenados,sugiriendo racemización durante la eliminación. Se intentó determinar la purezaóptica de 223 y 227 mediante métodos fisicos (ccd con selector quiral ydesplazamiento de las señales de RMN-'H por complejos de lantánidos con ligandosquirales), pero los resultados no fueron concluyentes. Se recurrió entonces a unatransformación química, procediéndose a hidrogenar (Pd/C) los tiobutenólidos 223 y 227, pero también en este caso el valor absoluto del poder rotatorio de las 2,3-didesoxi-l,4-tiolactonas obtenidas (224 Consulte el resumen completo en el documento.
