Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | quimica |
| Título: | Síntesis de análogos rígidos de hormonas esteroidales |
| Título alternativo: | Synthesis of rigid analogues of steroidal hormones |
| Autor: | Joselevich, María |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Publicación en la Web: | 2023-05-09 |
| Fecha de defensa: | 2005 |
| Fecha en portada: | 2005 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor en Ciencias Químicas |
| Director: | Ghini, Alberto A. |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | HORMONAS ESTEROIDALES; RIGIDEZ CONFORMACIONAL; PUENTES CARBONADOS; HOMOLOGACION; CICLACIONSTEROIDAL HORMONES; CONFORMATIONAL RIGIDITY; CARBON BRIDGES; HOMOLOGATION; RING CLOSURE |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3802_Joselevich |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3802_Joselevich.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3802_Joselevich |
| Ubicación: | Dep.QUI 003802 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Joselevich, María. (2005). Síntesis de análogos rígidos de hormonas esteroidales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3802_Joselevich |
Resumen:
En esta tesis se describe la síntesis de análogos de hormonas esteroidales con estructuras conformacionalmente rígidas, debido a la presencia de un anillo adicional que incluye al carbono neopentílico de la posición 19 (metilo angular). Los esteroides sintetizados fueron 6,19-metanoprogesterona y 19(S)-metil-11,19-óxidoprogesterona. Las etapas clave para ambas síntesis fueron: i) funcionalización remota del metilo-19 realizada por medio de una reacción radicalaria desde un grupo hidroxilo ubicado en la posición 6β; ii) homologación de la posición neopentílica para generar un carbono adicional adecuadamente funcionalizado (C-19a); iii) formación del ciclo propiamente dicho. Para la etapa de homologación (reacción de Wittig) en la síntesis de 6,19-metanoprogesterona se desarrollaron condiciones libres de sales que permitieron la obtención de rendimientos excelentes, notablemente superiores a los descriptos para esa reacción en sustratos similares. Para la formación del puente 6,19-metano se utilizó una reacción de adición del doble enlace 5,6 sobre el carbono carbonílico incorporado en la etapa anterior (C-19a) catalizada por ácido de Lewis (reacción de Prins) la cual permitió realizar una ciclación 5-endo trig, no favorecida de acuerdo con las reglas de Baldwin. Se realizaron dos aproximaciones a la formación de puentes carbonados entre las posiciones 11 y 19. En la primera (vía iónica) se siguió la estrategia anterior utilizando como precursor para la ciclación 3β-acetiloxi-19-metilidén-5-pregnen-11,20-diona. Se obtuvo finalmente 19(S)- metil-11,19-óxidoprogesterona. En la segunda aproximación (vía radicalaria) se sintetizó el precursor 19-metilidén-3β-terbutildimetilsililoxi-11α-metiltiotiocarboniloxi-5- pregnen-20-ona y se intentó la ciclación por ataque del carbono radicálico generado en C- 11 sobre el carbono vinílico (C-19a) en diferentes condiciones experimentales (solvente, temperatura, concentración, transportados de radicales). Finalmente, se describen los ensayos biológicos realizados con 19(S)-metil-11,19-óxidoprogesterona (actividad mineralocorticoidea) y otros esteroides sintetizados durante este trabajo de tesis(actividad antiherpética).
Abstract:
This thesis describes the synthesis of two analogues of steroidal hormones with conformationally rigid structures, owing to the presence of an additional ring that includes the neopentylic carbon at C-19 (angular methyl). The steroids synthesized were 6,19-methanoprogesterone and 19(S)-methyl-11,19-oxidoprogesterone. The key synthetic steps in both cases were: i. remote functionalization of the C-19 methyl from the 6β- hydroxyl group by means of a radical reaction; ii. homologation at the neopentylic position to generate an additional carbon adequately functionalized (C-19a); iii. Formation of the additional ring. The salt-free conditions developed for the homologation step (Wittig reaction) in the synthesis of 6,19-methanoprogesterone gave excellent yields, superior to those described in the literature with similar substrates. For the formation of the 6,19-methano bridge, the addition (catalyzed by a Lewis acid) of the 5,6-double bond onto the carbonylic carbon incorporated in the previous step (C-19a) was used. This reaction allowed a 5-endo trig ring closure, that is disfavored according to the Baldwin rules. Two approximations to the synthesis of 11,19-carbon bridged steroids were done. In the first one (ionic pathway) the same strategy described above was followed; 3β- acetyloxy-19-methylidene-5-pregnen-11,20-dione was used as starting material for the ring closure step. In this route, 19(S)-methyl-11,19-oxidoprogesterone was obtained. In the second approximation (radical pathway), 19-methylidene-3β-terbutyldimethylsilyloxy -11α-methyltiocarbonyloxy-5-pregnene-20-one was synthesized and the ring closure was attempted by attack of the radical carbon generated at C-11 onto the C-19a (vinyl) carbon in different conditions (solvent, temperature, concentration, and radical carrier). Finally, the biological test for 19(S)-methyl-11,19-oxidoprogesterone (mineralocorticoid activity) and other steroids synthesized in this thesis (antiherpetic activity) is described.
Citación:
---------- APA ----------
Joselevich, María. (2005). Síntesis de análogos rígidos de hormonas esteroidales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3802_Joselevich
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Joselevich, María. "Síntesis de análogos rígidos de hormonas esteroidales". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2005.http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3802_Joselevich
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