Caracterización de los efectos de la estimulación social temprana en un modelo animal de autismo

Campolongo, Marcos Andrés

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Caracterización de los efectos de la estimulación social temprana en un modelo animal de autismo
Título alternativo:	Characterization of the effects of early social stimulation in an animal model of autism
Autor:	Campolongo, Marcos Andrés
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIByNE). Laboratorio de Neurobiología del Autismo
Publicación en la Web:	2019-11-30
Fecha de defensa:	2017-09-06
Fecha en portada:	2017
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Director:	Depino, Amaicha
Consejero:	Szczupak, Lidia
Jurado:	Marin-Burgin, Antonia; Urbano, Francisco; Saravia, Flavia
Idioma:	Español
Palabras clave:	AUTISMO; VPA; RATON; SOCIABILIDAD; CORTEZA PIRIFORME; NEUROINFLAMACIONAUTISM; VPA; MOUSE; SOCIABILITY; PIRIFORM CORTEX; NEUROINFLAMMATION
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6249_Campolongo
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6249_Campolongo.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6249_Campolongo
Ubicación:	Dep.BIO 006249
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Campolongo, Marcos Andrés. (2017). Caracterización de los efectos de la estimulación social temprana en un modelo animal de autismo. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6249_Campolongo

Resumen:

El autismo representa un desorden severo del desarrollo neural caracterizado por un impedimento sostenido en la interacción social y en la comunicación, y por patrones de comportamiento estereotipados o restrictivos. Los síntomas inician típicamente durante la infancia, manifestándose completamente alrededor de los 5 años de vida, y tienden a perdurar hasta la adultez. Se han propuesto distintas causas del autismo, tanto genéticas como ambientales, sin embargo a la fecha no se ha podido identificar un único factor etiológico ni caracterizar los mecanismos patofisiológicos del síndrome. Por otro lado, si bien se han hecho grandes avances en el tratamiento del autismo, todavía no existen tratamientos efectivos para todos los casos y se desconocen los mecanismos mediante los cuales actúan aquellos que se utilizan. No obstante, es extensa la evidencia científica que ha estudiado los efectos beneficiosos que tiene el tratamiento postnatal con ambientes enriquecidos, los cuales contienen múltiples oportunidades de exploración y estimulación, tanto en pacientes humanos como en modelos animales. En esta tesis, se utilizó el modelo animal de autismo por exposición prenatal al ácido valproico (VPA) para estudiar el efecto de las interacciones sociales, un componente específico del ambiente enriquecido, sobre las alteraciones en la sociabilidad del modelo. De manera interesante, el tratamiento con estimulación social entre el destete y la adultez de animales tratados prenatalmente con VPA resultó en un aumento en los niveles de sociabilidad. Para dilucidar cuál es el mecanismo mediante el cual la estimulación social revierte el fenotipo conductual, se estudió el efecto de la estimulación social temprana sobre el sistema nervioso central, a través de dos enfoques: un análisis no sesgado de la actividad cerebral a nivel basal y frente a estímulos sociales, y un análisis sobre algunas de las alteraciones fisiológicas previamente reportadas en la bibliografía tales como el estado neuroinflamatorio, la función del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal y el estado de la sinapsis excitatoria en regiones del sistema nervioso central relevantes para el autismo, como lo son el hipocampo y el cerebelo. El análisis sobre la actividad basal reveló que la exposición prenatal a VPA resulta en alteraciones en los niveles de actividad en la corteza piriforme, las cuales no se evidenciaron en los animales también tratados prenatalmente con VPA, pero estimulados socialmente. La corteza piriforme está involucrada en múltiples mecanismos de procesamiento de la información olfativa, entre los que se destacan la integración de la información proveniente del bulbo olfatorio y la capacidad de discriminar olores. Curiosamente, la exposición prenatal a VPA resultó en una incorrecta discriminación de olores sociales en la adultez, lo cual también fue revertido por la estimulación social temprana. Por otro lado, no se encontraron alteraciones provocadas por la exposición prenatal a VPA en las funciones neuroinflamatoria y del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, así como tampoco en el estado de la sinapsis excitatoria. En su conjunto, nuestros resultados sugieren que las alteraciones en la sociabilidad podrían estar relacionadas con un incorrecto procesamiento de los estímulos sociales, asociado a alteraciones en la función de la corteza piriforme, y que la exposición a estímulos sociales durante etapas críticas del desarrollo podría revertir estas alteraciones funcionales, dando como resultado una mejor performance en comportamientos sociales adultos. Nuestro estudio contribuye a la caracterización de los cambios celulares y moleculares que se correlacionan con la reducción de la sociabilidad observada en animales prenatalmente expuestos a VPA. Además, demuestra que los déficits en la interacción social pueden ser rescatados por la exposición temprana a estímulos sociales. Este hallazgo da una ventaja adicional a nuestro modelo, ya que los mecanismos celulares y moleculares identificados pueden ser utilizados en el futuro para el estudio de nuevos tratamientos para la enfermedad.

Abstract:

Autism is a severe neural development disorder characterized by impairment in social interaction and communication, and by stereotyped or restrictive behavioral patterns. The disorder develops in early life and the symptoms manifest typically before 5 years of age, and tend to last until adulthood. Different causes of autism have been proposed, both genetic and environmental, however the etiology of the syndrome is still unknown. In addition, although great advances have been made in the treatment of autism, there are still no effective treatments for all cases and the mechanisms underlying those in use are unknown. Several studies have shown the benefits of an early behavioral intervention in autism. Numerous evidences exist in different species that show that the early social environment has a profound influence on the development of social behaviors in the adult. In this work, the animal model of autism by prenatal exposure to valproic acid (VPA) was used to study the effect of social interactions, a specific component of an enriched environment, on sociability alterations caused by VPA treatment. Interestingly, we found that social stimulation between weaning and adulthood can reverse the behavioral alterations generated by prenatal exposure to VPA. In order to elucidate the mechanism by which social stimulation reverses the behavioral phenotype, we studied the effects of social stimulation on the central nervous system using two different approaches: an unbiased study of brain activity at both basal levels and after social stimulation, and an analysis of physiological alterations previously reported in the literature such as the neuroinflammatory basal levels, the hypothalamic-pituitary-adrenal axis function, and the excitatory synapse, in regions of the central nervous system relevant to the study of autism, such as the hippocampus and cerebellum. Our work reveals than prenatal exposure to VPA results in altered basal neuronal activity in the piriform cortex, which was not evidenced in animals also treated prenatally with VPA, but socially stimulated. The piriform cortex is involved in multiple olfactory information processing mechanisms, including the integration of information from the olfactory bulb and the ability to discriminate odors. Interestingly, prenatal exposure to VPA resulted in incorrect discrimination of social odors in adulthood, which was also reversed by early social stimulation. In addition, we found normal levels of both inflammatory and hypothalamic-pituitary-adrenal axis function, as well as on the excitatory synapse activity. In summary, our results suggest that alterations in sociability may be related to incorrect processing of social stimuli associated with alterations in the function of the piriform cortex, and that exposure to social stimuli during critical stages of development could reverse these functional alterations, resulting in a better performance in adult social behaviors. Our study contributes to the characterization of cellular and molecular changes that correlate with the reduced sociability observed in animals prenatally exposed to VPA. In addition, it shows that deficits in social interaction can be rescued by early exposure to social stimuli. This finding gives an additional advantage to our model, since the cellular and molecular mechanisms identified can be used in the future for the study of new treatments for the disease.

Citación:

---------- APA ----------

Campolongo, Marcos Andrés. (2017). Caracterización de los efectos de la estimulación social temprana en un modelo animal de autismo. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6249_Campolongo

---------- CHICAGO ----------

Campolongo, Marcos Andrés. "Caracterización de los efectos de la estimulación social temprana en un modelo animal de autismo". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2017.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6249_Campolongo

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